IRESSA治疗晚期非小细胞肺癌27例临床观察

肺癌是最常见的恶性肿瘤，其中80%为非小细胞肺癌，大多数病人就诊时已为晚期，失去手术根治机会，放、化疗等姑息性治疗手段不仅增加了病人的痛苦，且并不能延长生存期。我们观察了27例病人服用ZD1839，60天后对其疗效及毒副反应进行了评价：CR 0%，PR 18.5%，SD 33.3%，疾病控制率（CR+PR+SD）51.8%。44.4%的病人症状得到改善。不良事件观察：痤疮样皮疹33.3%，腹泻22.2%，转氨酶升高11.1%，恶心、呕吐14.8%，未观察到间质性肺炎病例。

肺癌是最常见的恶性肿瘤，估计2003年美国有157,000人死于肺癌，而绝大多数为非小细胞肺癌，约占80%。其死亡率仍高居不下的原因主要是，大多数病人在明确诊断时已为局部晚期或远处转移；失去手术根治的机会。全身化学治疗及局部放射治疗虽可暂时缓解症状，使肿瘤缩小，但并不能有效提高生存期，且常因放、化疗的毒副反应，如剧烈呕吐、骨髓抑制等，而使患者不能耐受治疗，而最终常无有效的治疗手段。阿斯利康公司推出的抗肿瘤新药Iressa，是表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，它能够阻断肿瘤细胞的生长信号，使肿瘤细胞发生凋亡。我们有幸得到阿斯利康公司的帮助，使27例晚期非小细胞肺癌病人有机会服用ZD1839，我们对其进行了临床疗效观察，现报告如下。

药物来源及用法：IRESSA，即ZD1839（gefitinib），由阿斯利康公司免费提供，为黄色两面凸长圆形薄膜衣口服片剂，每片含ZD1839为250mg，每日口服一片，于早餐后一小时服用，并服温开水约100ml，服药前后一小时不再服其它药物，尽量不再进食。在使用ZD1839的过程中，不使用制胃酸药物，以保证ZD1839的正常吸收。每个病人服药后60天作出评价。

病人选择：均为转移性非小细胞肺癌，预计生存期超过3个月者，27例中男性15例，女性11例，年龄在36~82之间。

入组标准：1. 既往有组织或细胞学确诊为非小细胞肺癌。2. 局部晚期或转移性无手术指征的非小细胞肺癌（临床分期Ⅲ 或 Ⅳ期）：①接受过一个疗程的系统标准化疗或放疗，或②适合于化疗、放疗，或③未被入选或未即将被入选ZD1839临床试验的NSCLC，或④根据研究者评价，从医学角度上看不适合于化疗。3. 年龄在18岁以上。4. 书面同意入组试验。

排除标准：1. 同时接受放疗、化疗或其它系统抗肿瘤药物治疗或接受其它研究药物治疗，非细胞毒药物或激素作为辅助治疗或预处理，需经阿斯利康公司批准方可考虑入组；2. 目前入选（即适合入选和排除标准未签署知情同意）任何ZD1839研究项目，或以往入选盲法ZD1839项目。①入组盲法试验的病人只有在试验结束后，以及非盲试验的所有病人，经阿斯利康公司批准，可能考虑入组；②入选或既往入选开放或非盲法ZD1839临床试验的病人，经阿斯利康公司批准，可能考虑入组。3. 伴有其它活动性恶性疾病。4. 以前患者其它肿瘤或其它较大手术尚未康复。5. 证实有其它重大生理功能紊乱或实验室检查其不适合入组。6. 妊娠或哺乳期（即将分娩的妇女）。7. 证实存在活动性间质性肺部疾病（无症状、慢性、稳定的X改变无需排除）。

表1. 27例服ZD1839治疗疗效观察
                                    病例数                             百分率（%）
 CR                                   0                                          0
 PR                                   5                                         18.5
 SD                                   9                                         33.3
 PD                                   13                                       48.1
 IS*                                   12                                       44.4
* IS为症状改善（Improvement of symptom）

根据上表，27例非小细胞肺癌患者服ZD1839后疾病控制率（CD+PR+SD）为51.8%。一例女性70岁病例，右肺低分化腺癌，伴肺门、纵隔及左锁骨上淋巴结转移，并右股骨转移，经服药60天后，经肿瘤核素显像检查发现右股骨转移灶消失，CT示纵隔淋巴结缩小,临床分期由Ⅳ期转为ⅢB期。

一男性51岁非小细胞肺癌病例，右侧大量胸腔积液，广泛骨转移及多发肝转移，骨髓承受能力极差，已不能行放、化疗，已出现呼吸衰竭，在卧床吸氧情况下仍严重呼吸困难，服用ZD1839后3天，呼吸困难症状缓解，停止吸氧，7天后可下床活动，15天后可行走200米，30天后可行走一公里，生活全部自理，但肺部、骨及肝脏病灶未见缩小，半年内病灶一直稳定。

我们观察的病例还有两例在服药过程中，因原发病明显进展而死亡，退出观察，为ZD1839非相关性死亡，已向阿斯利康公司作了汇报。

27例服ZD1839后不良事件观察

                                        病例数                 百分率
 痤疮样皮疹                                 9                         33.3
 腹泻                                       6                         22.2
 恶性、呕吐                                 4                         14.8
 转氨酶升高                                 3                         11.1
 间质性肺炎                                 0                           0
  

 

在我们观察过程中，痤疮样皮疹发生率较高，达33.3%，时间多发生在服药后一周，最早第4天，最迟15天出现，多可自行消退，并可出现新皮疹，多无症状，有个别病人有轻度搔痒症状，经对症处理后无不适，无需停药。腹泻不太多见，出现时间不一，有个别病人可反复出现腹泻，最短在服药后第4天出现，长则在第20天出现，服易蒙停有效，无需停药。有3例病人用药后1~2月出现转氨酶升高，2例服药后30天出现轻度转氨酶升高，经加用护肝药物后未再升高， 1例在服药后30天后转氨酶持续升高，服用护肝药物未能降至正常，服药至80天停药。27例病人中，无一例出现间质性肺炎（Interstitial Lung Disease, ILD）。

近年来，随着分子生物学技术的提高和对发病机制从细胞､分子水平的进一步认识，肿瘤生物治疗已经有了长足的进步｡这些领域包括具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如Herceptin、STI571、ZD1839、C255等；针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，如美罗华；针对某些癌基因和癌的细胞遗传学标志的药物；抗肿瘤血管生成的药物；抗肿瘤疫苗、基因治疗等等｡它们的共同特点是：具有非细胞毒性和靶向性，对免疫系统无抑制作用，患者能够长期接受治疗。

ZD1839是选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，EGFR在实体瘤中常常表达表达，阻断EGFR酪氨酸激酶的活性，可以抑制肿瘤生长、转移及血管生长，使瘤细胞发生凋亡^[1,2]。在动物实验中，ZD1839能够广泛地抑制小鼠移植瘤活性，并能够提高化疗、放疗及激素等的抗肿瘤效应；在临床试验中，ZD1839显示出明确的抗肿瘤作用，它可明显改善局部晚期及转移性非小细胞肺癌的病人的肿瘤相关性症状。我们在临床上使用每日250mg剂量是根据阿斯利康公司提供的资料，国外有报道非小细胞肺癌使用250mg与500mg两组试验相比，疗效无增加，而毒副反应反而增加^[3]。ZD1839除对非小细胞肺癌有效外，对其它EGFR表达的实体肿瘤，如脑胶质瘤、头颈部肿瘤、乳腺癌、前列腺癌、肾癌及大肠癌等亦有抑制作用^[4,5,6]。

ZD1839静脉给药清除快，故临床上使用口服制剂，且口服给药方便，吸收较为缓慢，半衰期为41小时，每隔24小时给药一次。ZD1839的吸收与胃的PH关系密切，一般胃PH在2时吸收较为完全，PH达5时吸收便减少47%。它主要在肝脏代谢，经P450同工酶氧化成CYP3A4，肾脏排泄不到4%^[7]。

在我们的临床试验中，服ZD1839的27例非小细胞肺癌病人，超过一半的病人肿瘤得到控制，有44.4%的病人症状得以改善，明显改善了生活质量，这个结果稍优于国外的Ⅱ期临床资料（40.3%）^[8]。

国外报道最常见的不良事件为腹泻，发生率高达48%，而我们观察腹泻病人并不多见，仅占22.2%，腹泻为剂量限制性毒^[6]。我们观察的痤疮样皮疹发生率较高，达33.3%，与国外报道资料相近。皮疹在停药物可消失^[6]。转氨酶升高虽较少见，但临床观察时有发生，故应定期复查肝功能，对轻至中度转氨酶升高应慎用，重度者不宜使用。若出现任何眼部症状及腹泻应及时就诊，并适当处理。服用ZD1839过量目前无特殊处理，在Ⅰ期临床试验中，曾有部分病人服用剂量达1000mg，其主要不良反应为腹泻及皮疹。在动物实验中发现ZD1839影响胚胎发育，在¹⁴碳标记的ZD1839给小鼠服药后14天，发现乳汁中的ZD1839浓度高于血中浓度，但在妊娠及哺乳期妇女尚无临床资料，一般不用于妊娠及哺乳期妇女。另外ZD1839具有潜在抑制心肌复极化过程，这在临床上有无意义目前尚未可知。

ZD1839最为严重的毒副反应为间质性肺炎（Interstitial lung disease, ILD），我们虽未观察到间质性肺炎病例的发生，在美国23000病例观察，ILD发生率为0.3%，在日本大型临床试验，17500例肺癌患者共有291例产生间质性肺炎(约1.63%)，81位死亡(约0.46%)。其主要症状为急性发作的呼吸困难，并有低热、咳嗽等症状。ILD病情发展迅速，Okamoto I等^[9]报道第一例ILD病人，67岁男性，在服药后8天出现呼吸困难症状，X线及CT证实肺内出现片状阴影，而排除感染等疾病，虽给予大剂量激素治疗，但于13天死亡。在与化疗联合的三期临床研究中，ILD发生率为1%。，所以如果病人在服药过程中出现进行性的呼吸困难，并有咳嗽及发热症状，应暂停药观察，若确诊为ILD应停药，并给予相应处理。

ZD1839及其它分子靶向治疗药物为目前肿瘤治疗的新药，它对骨髓无抑制作用，不损伤机体的免疫功能，这是它不同于放、化疗的最大的优越性，在传统的局部晚期及转移性非小细胞肺癌治疗过程中，往往行局部放疗及全身化疗，经几个疗程化疗后，患者骨髓出现明显抑制，造血功能低下，不能继续接受治疗，肿瘤迅速生长。故在放化疗后肿瘤虽有缩小，相当病人当时可以达到PR，但生存期并无处长，且病人在放、化疗过程中增加了痛苦，生活质量明显下降。分子靶向治疗药物则无这方面不良作用，绝大多数病人可以长期服用，且肿瘤控制率可达50%，疗效不亚于化疗药物。我们观察的病例尚不多，时间尚不够长，故还不能对其生存期作出评价，但根据国外资料，与放化疗的传统治疗相比，明显延长了生存期^[5]。服用ZD1839虽然有其严重的不良反应，即ILD，但其发生率极低，与其肿瘤控制率相比，远远是利大于弊。故ZD1839是一种适合于使用临床的新药，它使晚期非小细胞肺癌及其它EGFR表达的实体肿瘤病人看到了曙光，我们相信，随着分子生物学技术的进一步提高，必将有更多的分子靶向治疗的药物用于临床，给更多的肿瘤病人带来新的福音。