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治疗肺癌新药——靶向治疗药物现状
- 来源： 百济药房药讯 作者：百济动态 发布时间：2008-5-22 17:05:00
由于环境污染日益严重,全球的肺癌发病率也在不断攀升,已经成为威胁人类健康的主要杀手。从20世纪90年代以来,肺癌治疗的靶向治疗研究工作不断深入。目前,全球有近80种“靶向治疗”制剂已经或正在进行临床试验,其中与肺癌相关的有近50种。以肿瘤血管生成和表皮生长因子受体(EGFR)为靶点的肺癌新药占总数的60%，有关肺癌靶向治疗新药的多项研究引人注目。
以EGFR为靶点的肺癌新药
以EGFR作为治疗靶点的肺癌新药研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最为成功。
1 易瑞沙（Iressa，吉非替尼）
易瑞沙是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，是一种有效治疗晚期肺癌的新型靶向治疗药物。
药理作用机制：易瑞沙的临床抗癌作用机制尚未完全清楚。作用机制有别于传统的细胞毒性药物，主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻断EGFR信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。易瑞沙广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实，易瑞沙可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。
中国第1例使用易瑞沙的肺癌患者是在2001年,其疗效接近完全缓解(CR),TTP为9个月,同年易瑞沙中国第一个EAP项目开展。2005年易瑞沙作为第一种EGFR-TKI在中国上市。2007年易瑞沙第一项国际多中心临床试验INTEREST研究结果发表,首次证明在未经选择的晚期非小细胞肺癌二线治疗中,EGFR-TKI和多西他赛标准化疗疗效相当,而易瑞沙具有安全性和生活质量的优势。
2 特罗凯（Tarceva，盐酸厄洛替尼片）
一种口服小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (EGFR-TK) 抑制剂,是一种与EGFR-TK区ATP结合袋结合的亲和力较高、特异性较强的肺癌新药。
药物作用机制：特罗凯以肿瘤细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)为靶点,通过与EGFR结合,不仅可抑制肿瘤的血管新生,还可抑制肿瘤细胞增生,促进肿瘤细胞凋亡,并抑制肿瘤细胞的侵袭和转移,降低肿瘤的黏附性,增加肿瘤对化疗药物的敏感性。特罗凯的药物作用机制表明,EGFR是特罗凯靶向治疗中一个非常重要的环节,而且超过80%的肺癌患者都存在EGFR高表达。因此,某些EGFR相关的生物标志物可能有助于指导特罗凯的更优化治疗。
TRUST研究中国中期报告数据令人振奋:疾病控制率达79%,PFS为5.65个月,特罗凯对各亚组患者均有良好的疾病控制率和PFS。中期分析结果证实了既往临床试验中特罗凯的良好耐受性。皮疹和腹泻是最常见的不良反应,但多数病例易于处理。此外,特罗凯相关的严重不良反应发生率很低,是延长晚期非小细胞肺癌患者生存并有良好耐受性的肺癌新药。
3 两者比较
1). 易瑞沙和特罗凯的抗肿瘤活性相似:易瑞沙和特罗凯具有相似的化学结构和作用靶点,经多项临床前检测和体内模型研究发现,易瑞沙和特罗凯的抗肿瘤活性相仿,从而提示EGFR-TKI具有相似的药理学特点。体外和体内模型研究还显示,两药针对不同靶点酶活性的抑制程度的差异并不显著影响两者抗肿瘤活性。
2). E884K突变对易瑞沙和特罗凯作用相反:2008年AACR会上报告了1例非小细胞肺癌患者在特罗凯治疗失败后,接受易瑞沙治疗脑脊膜转移和脑外病灶的病例。研究者对该例患者的基因突变研究发现,新型突变E884K(EXON22)对易瑞沙和特罗凯的作用相反,其增加受体对易瑞沙的敏感性,降低受体对特罗凯的反应性。
抗血管生成制剂成为肺癌治疗新希望
重组人血管内皮抑制素（恩度）
2005年9月12日，我国自主研发的“重组人血管内皮抑制素”（商品名：恩度），经国家食品药品监督管理局正式批准为生物制品第一类抗肿瘤新药（批准文号：国药准字S20050088），它是世界上首例血管内皮抑制素抗癌新药，主要用于非小细胞肺癌的治疗。
其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。
恩度的Ⅲ期临床研究结果表明该药既可作为一线用药，也可作为二线用药。恩度作为一线用药可以给非小细胞肺癌患者带来更大的生存益处。2006年2月NCCN最新公布的非小细胞肺癌诊疗指引将血管生成抑制剂类药物与化疗药物联用作为PS0～2级的晚期患者的标准治疗方案。此外，大样本肿瘤科医生市场问卷调查的结果表明，71%的医生认为肺癌新药恩度应作为肿瘤治疗的一线用药。
其他靶点抑制剂层出不穷
1. 力比泰（培美曲塞二钠）
是一种新型多靶点抗叶酸制剂,能同时阻断癌细胞生存所必需的三种不同的关键性酶。2004年,美国食品与药物管理局(FDA)就已经批准力比泰用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。目前力比泰在临床上的应用越来越广泛,更多的临床研究也证实了力比泰独特的疗效和耐受性良好的特点。
药理作用机制：力比泰是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，力比泰能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，力比泰通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦力比泰进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。
2.其他肺癌新药
针对mTOR、胰岛素生长因子受体-1、Bcl-2、蛋白激酶C-β(PKC-β)、clusterin等的抑制剂均已进入肺癌早期临床试验阶段。Krap等报告了抗胰岛素生长因子受体-1单抗(CP-751871)联合一线化疗紫杉醇/卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期试验结果。联合方案耐受性好,常见3~4度不良反应为高血糖、疲乏、中性粒细胞减少和神经病变。在22例接受单抗联合化疗的患者中,ORR为46%,而单纯化疗组为32%;在27例非腺癌患者中,单抗联合组的ORR为52%。单纯化疗组疾病进展后,4例接受单抗治疗,其中1例获得部分缓解。该研究提示,联合用药安全、有效。
以EGFR为靶点的肺癌新药
以EGFR作为治疗靶点的肺癌新药研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）最为成功。
1 易瑞沙（Iressa，吉非替尼）
易瑞沙是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，是一种有效治疗晚期肺癌的新型靶向治疗药物。
药理作用机制：易瑞沙的临床抗癌作用机制尚未完全清楚。作用机制有别于传统的细胞毒性药物，主要是通过抑制EGFR自身磷酸化而阻断EGFR信号传导通路，抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。易瑞沙广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞的生长，抑制其血管生成。在体外，可增加人肿瘤细胞衍生系的凋亡，并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在动物试验或体外研究中已证实，易瑞沙可提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。
中国第1例使用易瑞沙的肺癌患者是在2001年,其疗效接近完全缓解(CR),TTP为9个月,同年易瑞沙中国第一个EAP项目开展。2005年易瑞沙作为第一种EGFR-TKI在中国上市。2007年易瑞沙第一项国际多中心临床试验INTEREST研究结果发表,首次证明在未经选择的晚期非小细胞肺癌二线治疗中,EGFR-TKI和多西他赛标准化疗疗效相当,而易瑞沙具有安全性和生活质量的优势。
2 特罗凯（Tarceva，盐酸厄洛替尼片）
一种口服小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶 (EGFR-TK) 抑制剂,是一种与EGFR-TK区ATP结合袋结合的亲和力较高、特异性较强的肺癌新药。
药物作用机制：特罗凯以肿瘤细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)为靶点,通过与EGFR结合,不仅可抑制肿瘤的血管新生,还可抑制肿瘤细胞增生,促进肿瘤细胞凋亡,并抑制肿瘤细胞的侵袭和转移,降低肿瘤的黏附性,增加肿瘤对化疗药物的敏感性。特罗凯的药物作用机制表明,EGFR是特罗凯靶向治疗中一个非常重要的环节,而且超过80%的肺癌患者都存在EGFR高表达。因此,某些EGFR相关的生物标志物可能有助于指导特罗凯的更优化治疗。
TRUST研究中国中期报告数据令人振奋:疾病控制率达79%,PFS为5.65个月,特罗凯对各亚组患者均有良好的疾病控制率和PFS。中期分析结果证实了既往临床试验中特罗凯的良好耐受性。皮疹和腹泻是最常见的不良反应,但多数病例易于处理。此外,特罗凯相关的严重不良反应发生率很低,是延长晚期非小细胞肺癌患者生存并有良好耐受性的肺癌新药。
3 两者比较
1). 易瑞沙和特罗凯的抗肿瘤活性相似:易瑞沙和特罗凯具有相似的化学结构和作用靶点,经多项临床前检测和体内模型研究发现,易瑞沙和特罗凯的抗肿瘤活性相仿,从而提示EGFR-TKI具有相似的药理学特点。体外和体内模型研究还显示,两药针对不同靶点酶活性的抑制程度的差异并不显著影响两者抗肿瘤活性。
2). E884K突变对易瑞沙和特罗凯作用相反:2008年AACR会上报告了1例非小细胞肺癌患者在特罗凯治疗失败后,接受易瑞沙治疗脑脊膜转移和脑外病灶的病例。研究者对该例患者的基因突变研究发现,新型突变E884K(EXON22)对易瑞沙和特罗凯的作用相反,其增加受体对易瑞沙的敏感性,降低受体对特罗凯的反应性。
抗血管生成制剂成为肺癌治疗新希望
重组人血管内皮抑制素（恩度）
2005年9月12日，我国自主研发的“重组人血管内皮抑制素”（商品名：恩度），经国家食品药品监督管理局正式批准为生物制品第一类抗肿瘤新药（批准文号：国药准字S20050088），它是世界上首例血管内皮抑制素抗癌新药，主要用于非小细胞肺癌的治疗。
其作用机理是通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来达到抑制肿瘤新生血管的生成，阻断了肿瘤细胞的营养供给，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。
恩度的Ⅲ期临床研究结果表明该药既可作为一线用药，也可作为二线用药。恩度作为一线用药可以给非小细胞肺癌患者带来更大的生存益处。2006年2月NCCN最新公布的非小细胞肺癌诊疗指引将血管生成抑制剂类药物与化疗药物联用作为PS0～2级的晚期患者的标准治疗方案。此外，大样本肿瘤科医生市场问卷调查的结果表明，71%的医生认为肺癌新药恩度应作为肿瘤治疗的一线用药。
其他靶点抑制剂层出不穷
1. 力比泰（培美曲塞二钠）
是一种新型多靶点抗叶酸制剂,能同时阻断癌细胞生存所必需的三种不同的关键性酶。2004年,美国食品与药物管理局(FDA)就已经批准力比泰用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。目前力比泰在临床上的应用越来越广泛,更多的临床研究也证实了力比泰独特的疗效和耐受性良好的特点。
药理作用机制：力比泰是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。体外研究显示，力比泰能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，力比泰通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦力比泰进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。
2.其他肺癌新药
针对mTOR、胰岛素生长因子受体-1、Bcl-2、蛋白激酶C-β(PKC-β)、clusterin等的抑制剂均已进入肺癌早期临床试验阶段。Krap等报告了抗胰岛素生长因子受体-1单抗(CP-751871)联合一线化疗紫杉醇/卡铂治疗晚期非小细胞肺癌的Ⅰ/Ⅱ期试验结果。联合方案耐受性好,常见3~4度不良反应为高血糖、疲乏、中性粒细胞减少和神经病变。在22例接受单抗联合化疗的患者中,ORR为46%,而单纯化疗组为32%;在27例非腺癌患者中,单抗联合组的ORR为52%。单纯化疗组疾病进展后,4例接受单抗治疗,其中1例获得部分缓解。该研究提示,联合用药安全、有效。
相关病种药品：肺癌
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