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肿瘤抗血管生成治疗 >>肿瘤抗新生血管药物的研究进展
肿瘤抗血管生成治疗——药物研究 | |
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肿瘤抗新生血管药物的研究进展
一、概述
肿瘤的生长和转移是一个依赖于血管的过程，当肿瘤体积超过1mm3～2mm3时，维持其生长靠新生血管的生成。因而以新生血管为靶点对肿瘤进行生物治疗成为近年来的研究热点。肿瘤血管生成是由肿瘤血管生成因子（正调）和抗肿瘤血管生成因子（负调）共同调控的，目前已发现20多种肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子，如VEGF、TGF、bFGF、Angiogenin、PDGF等因子促进新生血管生成，Angiostatin、Endostatin、Vasostain、Tumstatin、IL-12等因子可抑制新生血管生成。因此，这些因子和血管内皮细胞上的标记物都可设计为肿瘤抗血管生成治疗的靶点。
抗血管生成治疗与化疗和放疗相比有以下几个优点：①容易靶向血管；②肿瘤细胞不易产生耐药性；③肿瘤血管内皮细胞的有限损伤就可造成大量肿瘤细胞的生长抑制，不会对骨髓和造血器官产生毒性；④抗血管生成治疗可应用到很多中恶性肿瘤，具有广谱性。
一个理想的抗血管药应具有以下两个特点：①其靶点只表达于肿瘤组织的内皮细胞；②能有效地抑制新生血管的形成。
二、肿瘤抗新生血管治疗药物
80年代初，Folkman就提出了肿瘤生长依赖于新血管形成的理论假说，根据该假说，通过切断血管、断绝血供便可能阻断肿瘤生长。随后有关血管生成方面的研究和许多重要的肿瘤血管生成因子和抗肿瘤血管生成因子先后被发现，致使针对各种血管生成调节因子的靶向药物研究方兴未艾。目前主要以VEGF、VEGFR、MMP、Integrin等为靶点结合适量的化疗和放疗进行抗肿瘤新生血管治疗，近几年抗肿瘤血管药研究进展非常迅速，全世界大约有75种抗血管药物进入了临床试验阶段，大多数处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段，但至少有12种已进入或已完成了Ⅲ期临床试验，即将上市。
临床试验的抗肿瘤血管药主要围绕以下几个方面展开。
①直接抑制内皮细胞的药物：TNP-470（烟曲霉素衍生物）是第一个进入临床试验的抑血管药物，它对内皮细胞增殖和新生血管形成都具有强烈抑制作用，它与吉西他滨或顺铂联合使用，Ⅲ期临床用于宫颈癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌和肺癌等实体瘤治疗显示出了明显的抗肿瘤活性。老鼠试验发现内源性血管生成抑制因子——血管抑素（angiostatin）和内皮抑素（endostatin）都对肿瘤新生血管生成有强烈抑制作用，且没有发现耐药现象。令人兴奋的是，联合使用这两种抑制因子可以彻底根除小鼠体内的移植瘤。但这两种血管生成抑制因子进入了Ⅱ期临床试验阶段，只取得了很有限的疗效，表明动物试验与临床试验之间还是有较大差距。
②抑制血管生成因子活化的药物：血管生成因子在肿瘤发生与转移过程中起重要的作用，是肿瘤抗血管生成治疗的靶点。Genentech公司开发的人源VEGF单抗Bevacizumab可以直接封闭VEGF，作为抗肿瘤血管生成抑制剂已进入了Ⅱ/Ⅲ期临床试验，用于转移性直肠癌、转移性肾细胞癌、乳腺癌、头颈部癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤的治疗，是一种广谱的抗肿瘤药物。另外还有SU5416（Ⅱ/Ⅲ期临床）可封闭VEGF-R，治疗多种恶性肿瘤；SU6668（Ⅰ期临床）可直接封闭VEGF-R2、FGF-R、PDGF-R的活性，用于多种晚期恶性肿瘤治疗；Thalidomide（Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期临床）它可减少VEGF、bFGF、TNF等的表达，单独或结合少量化疗用于多种晚期转移性肿瘤的治疗。这些抑制血管生成因子活化的药物单独或结合适量化疗、放疗用于多种晚期转移性肿瘤的治疗，都有较好的抗血管生成和抗肿瘤作用。
③基质蛋白酶抑制剂： 基质蛋白酶（MMP）是一种蛋白水解酶，可使细胞外基质降解，它在肿瘤浸润、转移和血管形成过程中发挥关键作用。基质蛋白酶抑制剂（MMPI）可以通过抑制金属蛋白酶起到抗肿瘤生长与转移的作用。BMS-275291是一种MMPI，它与化疗联合使用Ⅱ/Ⅲ期临床试验用于晚期非小细胞肺癌的治疗；COL-3是MMP2和MMP9抑制剂（Ⅰ/Ⅱ期临床）；AE-941是MMP2、MMP9和MMP12抑制剂，它可以封闭VEGF和它受体的结合，Ⅱ期临床试验治疗多发性骨髓瘤，Ⅲ期临床试验用于肾癌和非小细胞肺癌的治疗。
④粘附分子/整合素抑制剂：肿瘤细胞的粘附性在肿瘤侵袭和转移中起着极为重要的作用。粘附分子如整合素可以促进肿瘤转移，另外它还可启动某些细胞逃逸机制抑制细胞凋亡。因此抑制了粘附分子/整合素的信号传导就可起到抗肿瘤作用。Vitaxin是一种抗avb3的单克隆抗体，Ⅰ/Ⅱ期临床试验用于治疗晚期直肠癌；EMD121974是一个抗avb3的小分子，进入了Ⅲ期临床试验，也有很好的疗效。
⑤机制不清楚或没有特异性机制的抗血管药物：除了以上几大类抗肿瘤药物外，异种血管内皮细胞疫苗可以诱导机体产生交叉免疫反应，产生抗肿瘤血管作用，动物试验表明异种血管内皮细胞既可对小鼠起到免疫保护作用，同时对肿瘤也具有治疗效果，异种内皮细胞疫苗还可打破免疫耐受对多种肿瘤具有治疗作用。
三、肿瘤抗新生血管生成治疗面临的问题和展望
关于肿瘤血管生成研究近年来进展很快，并取得了很多有价值的研究成果，针对多种血管生成因子和血管内皮细胞标记物设计了很多抗肿瘤血管生成药物，并有多种药物进入了临床研究阶段。可是在抗肿瘤血管生成药物临床试验中遇到了几个问题，主要有以下几个方面：
①如何确定临床试验所使用的最佳剂量和用药时间：因为抗血管生成治疗是一个长期、慢性的治疗过程，临床研究发现endostatin低剂量、持续给药比大剂量给药效果更好。不同的肿瘤对于给药剂量会产生不同的反应，如进入Ⅱ/Ⅲ期临床试验的VEGF单抗Bevacizumab治疗晚期直肠癌时，使用5mg/kg剂量时对40%病人有效，而使用10mg/kg 剂量时只对24%病人有效；当用它治疗非小细胞肺癌时15mg/kg剂量比7.5mg/kg更有效。
②动物试验与临床试验的差异：如SU5416在动物试验和早期临床试验效果很好，当进入Ⅲ期临床试验时效果很差；angiostatin和endostatin也一样，动物试验表明它们对肿瘤新生血管生成有强烈抑制作用，但后期临床试验都失败了。
③抗血管生成治疗如何与化疗、放疗及其他生物治疗进行有效结合：在动物模型试验中显示微血管内皮细胞是放疗作用的首要靶点，有研究表明如果放疗前先用angiostatin处理，放疗靶向损伤微血管内皮细胞作用将比单一的放疗效果更好。
④毒副作用：抗血管药物毒副作用主要表现为：形成血栓、出血、生殖/排卵/妊娠功能障碍、伤口愈合延迟等其他多种毒副作用。例如，SU5416在临床试验过程中发现19个病人中有8个产生血栓反应；Iressa在治疗非小细胞肺癌Ⅱ期临床试验中，疗效很好，但在美国有0.3%的病人合并严重的肺部疾病，其中大约1/3的病人因此死亡，而在日本有2%的病人合并严重的肺部疾病。
⑤微血管的标记和计数：在肿瘤血管生成研究中的结果差异，可能涉及到病理的筛选、样本的大小、随访时间的长短等因素，其中微血管的标记和计数最为重要，因此，在肿瘤血管生成研究中对微血管的标记和计数的全过程应采用规范、标准、客观的方法，只有这样才能得到可靠的数据资料和客观合理的结论。
⑥寻找新的内皮细胞标记物：新的内皮细胞标记物的发现对抗血管靶向治疗具有重要作用，目前主要技术有Microarray、SAGE、phage display、proteomics、function genomic methods、cDNA library、peptide library等技术。
随着血管生成和肿瘤发生机制的深入研究，以及抗血管生成药物不断开发和深入研究，可以乐观估计抗血管生成治疗将成为一种继化疗、放疗、免疫治疗后肿瘤新的治疗方法，在肿瘤治疗中会日益受到重视，发挥越来越大的作用，具有良好的发展前景。
（魏于全 邓洪新 丁振宇） | |
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相关病种药品： 肿瘤
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