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手术无法切除之肝癌药物治疗的最新进展
肝癌为世界三大癌症之一，更长年居于癌症致死原因的首位。究其原因，主要是因为只有约10－20％的肝癌患者在发病后可以接受手术切除，而大多数病人在诊断时已属晚期。不幸的是，目前仍然缺乏有效治疗肝癌的药物。本文将就目前已知的文献对此主题作一介绍。
化学治疗
化学治疗对肝癌的疗效基本上是令人失望的，鲜有药物能达到20％的反应率，也没有一种药物可在随机分组试验中显示延长肝癌病人存活期的能力。主要原因是因为肝癌细胞高度表现多重药物抗药性基因（mdr），而对大多数的化学药物产生抗药性。另一方面，因肝癌病人大多合并肝硬化，使肝脏代谢药物的能力变差，更增添治疗的困难性。
目前认为用来治疗肝癌最有效的化学药品首推anthracycline类的药物，即俗称的“小红莓”。其中最又以doxorubicin最常用。早期的第二相临床试验曾报告高到25－100％的疾病反应率，但是近年来的研究则只有不到20％的疾病反应率。在第三相的随机分组试验中，曾有报告指出以doxorubicin治疗肝癌的疾病反应率优于以5－fluorouracil（5－FU）为主的化学处方及Etoposide，但是存活期并未延长。也有研究并用Tamoxifen试图改善癌细胞对doxorubicin的抗药性，但是治疗结果并无不同。Doxorubicin也曾被用来与其他化学药物合用治疗肝癌，但是治疗结果也并未改善。
其他anthracycline类的药物，如epirubicin、daunorubicin、idarubicin、mitoxantrone，以及以微脂体包覆的doxorubicin（liposomal－doxorubicin），均曾被用于肝癌的治疗。曾有研究报告epirubicin和etoposide合用可达39％的疾病反应率。但是该研究排除了许多肝功能不佳的病人，而且此一处方的骨髓毒性很大。而其他anthracycline类的药物对肝癌的治疗效果也无显著之处。
5－FU及其相关药物最常用于胃肠道肿瘤的治疗。单独使用单次注射的5－FU治疗肝癌的反应率约为10－28％。而合并其他药物并无太大帮助。不过在其他癌症的治疗经验中，连续静脉滴注5－FU较单次注射有较佳的疗效。但是连续静脉滴注并不十分方便。而因正常肝脏及肝癌细胞均含有很高量的5－FU代谢酶，dihydropyrimidine dehydrogenase（DPD），因此有人就尝试使用口服的5－FU合并DPD的抑制剂，以期达到类似连续静脉滴注5-FU的效果。在一小型的第二相随机分组试验中，使用口服tegafur（5－FU前驱药物）及－DPD抑制剂uracil的病人较仅接受支持性治疗的病人有较佳的疗效（反应率18％，平均存活期12个月比6个月，p<0.01）。但是在其他第二相的研究中，使用口服5－FU或tegafur合并DPD抑制剂eniluracil或uracil（UFT）并无太令人惊喜的结果。
卡培他滨（capecitabine）另一个5－FU的衍生药物，已被证实在乳癌和大肠癌有相当疗效。而单独使用capecitabine于肝癌治疗的疾病反应率约为13％。而也有研究报导指出capecitabine合并thalidomide用于肝癌治疗可以有约20％的疾病反应率。因此capecitabine将来应可合并其他药物用于肝癌的临床试验中。
在最近一个单一医院的小型研究中，用低剂量的5－FU连续静注合并低剂量的cisplatin来治疗肝癌可有47％的疾病反应率，以及7个月的无疾病恶化期。但是此一处方仍有待第三相临床试验中来证实其疗效。
紫杉醇类药物虽在实验室研究中发现可抑制肝癌细胞，但是在临床使用上并无疗效。Etoposide单独使用约有10％的疾病反应率，但是曾有报告指出etoposide与tamoxifen合用有24％的疾病反应率。但此一结果仍有待第三相临床试验的证实。Gemicitabine单一药物使用于肝癌的治疗曾有报告高达18％的疾病反应率，但是在后续的研究无法得到证实。而合并Gemcitabine与doxorubicin并未比单独使用doxorubicin有更好的疗效，但是合并Gemcitabine与cisplatin有报告到17－21％的疾病反应率，似乎是一值得尝试的组合。Topotecan，irinotecan及oxaliplatin对肝癌并无明显疗效。Thymidylate synthase抑制剂raltitrexed和nolatrexed对肝癌治疗的反应率并不佳，但是接受nolatrexed治疗的病人似乎较接受doxorubicin的病人有较佳的存活期。目前已有一进行中的第三相临床试验正在比较nolatrexed与doxorubicin的对肝癌的疗效。
荷尔蒙治疗
Somatostatin是一种荷尔蒙，曾被报导可以引发癌细胞的凋亡，抑制癌细胞生长，以及抑制血管新生。而约有40％的肝癌细胞有somatostain的受体。因此使用somatosatin或其衍生物来治疗肝癌是一合理的选择。在一个第三相的研究中，Kouroumalis等人报告使用Octreotide（一种somatostain衍生物）治疗肝癌患者，较仅接受支持性疗法的人有较佳的存活期（13个月比上4个月），及较好的生活品质。而之后同一研究团队使用长效型的somatostatin在肝癌的治疗，也得到类似的成果。但是其他的研究者利用类似的药物治疗肝癌，却无法得到相同的结果。之后的三个研究显示，使用长效型的somatostatin治疗肝癌，疾病反应率不到5％，平均存活期仅4－9个月。因此目前并无证据显示somatostain及其衍生物对肝癌有疗效。
肝脏细胞含有动情激素的受体，而部分的肝癌细胞也有此种受体。因此使用tamoxifen，一种动情激素抑制剂治疗肝癌，似乎是合理的选择。但是Nowak等人最近回顾10个有关tamoxifen治疗肝癌的大型随机分组试验，并未发现以tamoxifen治疗肝癌有任何疗效。反之，在45个癌细胞有表现动情激素受体的肝癌病人中，接受黄体素治疗的病人较只接受支持性治疗的病人有较长的存活期（18个月比7个月，p＝0.009）。黄体素治疗也可改善癌症引起的恶体质。目前以黄体素治疗肝癌正在进行第三相临床试验。
也有报告显示肝癌细胞有表现雄性荷尔蒙受体，而且实验室研究显示以抗雄性荷尔蒙治疗可以抑制肝癌细胞。临床试验曾使用leuteinizing hormone－releasing hormone协同剂（LHRH agonist），Flutamide及cyproterone acetate等药来治疗肝癌，但是均无疗效。
免疫治疗
干扰素（Interferon），尤其是Interferon－α，已被广泛用于B型及C型肝炎的治疗。Interferon－α也曾被用于肝癌的治疗。在－75个病患的随机分组试验中，接受Interferon－α治疗的肝癌患者较接受doxorubicin的病人有较佳的疾病反应率及较少的毒性。另一研究比较以Interferon－α注射及支持性疗法，发现Interferon－α注射可以有31％的疾病反应率，及较佳的存活期。但是，后续的研究均无法证实干扰素的疗效。不过，在两个小型的研究中，对以开刀切除肿瘤后的肝癌患者给予干扰素治疗，似乎可减少复发的机会。不过这仍有待大型研究的证实。
干扰素与化疗合用也有不少报告，但大多成效不彰。一小型第三相研究比较Interferon－α加上cisplatin与支持性疗法在肝癌病人治疗的结果，疾病反应率仅13％，但是存活期明显增加。另一研究合并methotrexat、5－FU、cisplatine及Interferon－α治疗肝癌，有高达45％的疾病反应率。这些研究均有待大规模临床试验证实。
其他免疫疗法包括以癌细胞激活的树突状细胞、肿瘤坏死因子、具肿瘤专一性的毒杀T细胞，以及皮下注射介白质二号加上melantonin。但这些方式仍在实验阶段，尚无完整的临床实验报告。
其他药物
其他曾被使用于肝癌治疗的药物还包括维他命A酸、COX-2抑制剂，以及thalidomide等。但这些药物单独或组合使用均无法产生超过10％的疾病反应率。曾有报告指出thalidomide可有效稳定部分病人的病情。不过，这些药物均应以大规模临床试验来证实其疗效。
结语
对晚期肝癌的药物治疗，目前仍无很好的药物。除了上述所提抗药性原因之外，另外一个重要的原因是目前仍缺乏设计完善，针对肝癌治疗的大规模的临床试验。因此将来一方面我们应利用基因医学深入研究肝癌的基因变化，来加强药物的发展，并整合中国甚至亚洲之力，进行大规模临床试验；同时我们也要加强肝癌致病原因的预防（如病毒性肝炎的防治）以及肝癌的早期发现（如高危险群的筛检），来进一步降低此一可怕疾病的死亡率。
相关病种药品：肝癌 乳腺癌 大肠癌
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