盘点2009年晚期肾癌治疗新进展（下）

单药治疗 
    阿瓦斯汀（贝伐单抗）联合干扰素已经被证实可以提高进展期肾癌的有效率，延长无进展生存，欧洲于2007年8月批准其用于转移性肾癌的治疗，NCCN也将其推荐为转移性肾癌的一线治疗。2009年ASCO大会报道了AVOREN研究的最终结果，阿瓦斯汀（贝伐单抗）联合干扰素治疗组与单药干扰素治疗的客观有效率分别为31%与12%，中位PFS分别为10.4个月与5.5个月，而两组OS分别为22.9个月与20.6个月，但由于患者治疗失败后接受了后续治疗，未能得到统计学差异。同样结果在美国CALGB90206研究也得到了证实，联合治疗组和单药治疗组的PFS分别为8.5个月和5.2个月，OS分别为18.3个月和17.4个月。分层分析显示，两组MSKCC评分为低危的患者OS分别为32.5个月和33.5个月，中危患者分别为17.7个月和16.1个月，高危患者分别为8.4个月和4.9个月。阿瓦斯汀（贝伐单抗）联合IFN-α显著改善了RR和PFS，且OS有延长趋势，但未达到统计学差异。正是基于上述结果，美国FDA于2009年8月将其批准用于进展期肾癌的治疗。    

    有关索坦（舒尼替尼）的研究主要集中于疗效相关因素研究。美国纪念Sloan-Kettering癌症中心（MSKCC）的一项国际Ⅲ期临床研究分析了与接受索坦（舒尼替尼）治疗者总生存（OS）相关的预后因素。其多变量分析结果显示，血钙浓度较低、诊断至治疗间隔≥1年、乳酸脱氢酶水平较低、血红蛋白浓度较高、ECOG行为状态（PS）评分为0、无骨转移的患者，其总生存较长。此外，韩国学者的研究结果也证实了索坦（舒尼替尼）治疗mRCC的临床疗效与种族无关。

靶向药物的联合应用 
    多种靶向药物在转移性肾癌的治疗方面取得了成功，但总体客观有效率最高不超过40%，另外有些患者由于不能耐受不良反应，不能接受某些靶向药物的治疗，导致其疗效受限。目前已经开始尝试靶向药物与细胞因子、靶向药物与化疗及靶向药物间的联合，提高客观有效率与改善生存。 
    现有靶向药物中，以多吉美（索拉非尼）为主进行的联合治疗尝试较多，如联合化疗、白介素-2、IL-21、依维莫司等，2009年ASCO大会报告了以多吉美（索拉非尼）联合吉西他滨与卡培他滨一线治疗转移性肾细胞癌的Ⅱ期临床研究（SOGUG-02-06试验），该研究纳入40例转移性肾癌患者，接受多吉美（索拉非尼）400 mg bid+卡培他滨+吉西他滨联合治疗，21天为一周期，6周期后接受多吉美（索拉非尼）400 mg bid维持治疗。结果显示，患者的PFS为10.32个月，RR为47.22%。最常见的3级以上毒性反应是手足皮肤反应（27.8%），其次为疲乏（16.7%）和中性粒细胞减少（13.9%）。该临床研究的初步结果优于先前的吉西他滨和卡培他滨治疗RCC的结果（PFS 5~8个月，RR 8%~16%）及多吉美（索拉非尼）单药治疗的结果（PFS 6~8个月，RR 5%~24%）。我科单中心、单组研究以多吉美（索拉非尼）联合吉西他滨、5-氟脲嘧啶（5-FU）治疗转移性肾癌的有效率亦达到37%。 
    另外还有阿瓦斯汀（贝伐单抗）联合CCI-779治疗的研究，共入组患者35例，25例可评价，阿瓦斯汀（贝伐单抗）10 mg/kg,q2w，CCI-779 25 mg qw，结果显示PR率为16%，SD率为72%，在TKI治疗失败的患者中，临床获益率仍有88%。RAD-001联合多吉美（索拉非尼）治疗的Ⅰ期临床研究，入组患者15例，13例可评价，3例PR，6例稳定；这些研究尚在继续。

靶向治疗药物序贯应用 
    RECORD-1研究证实了VEGFR-TKI治疗失败后接受依维莫司治疗有获益，这为TKI治疗失败后序贯应用依维莫司治疗提供了可靠的循证医学证据。但除此之外，其他靶向药物之间如何进行序贯应用，尚无明确证据，这是临床医生面临的新问题。 
    2009年ESMO大会上AVOEN研究公布了一项数据，即采用阿瓦斯汀（贝伐单抗）+IFN→TKI序贯治疗的患者中位OS可达38.6个月，值得关注。入组AVOEN研究的649例患者中，BEV+IFN治疗组与安慰剂+IFN治疗组分别有180例（55%）与202例（63%）治疗失败后接受了后续治疗，大部分（分别为148例与171例）接受了1种或2种后续TKI靶向治疗，如多吉美（索拉非尼）、索坦（舒尼替尼），结果显示阿瓦斯汀（贝伐单抗）+IFN治疗组与安慰剂+IFN治疗组两组人群接受后续靶向治疗后，中位总生存分别为38.6个月与33.6个月。这与索坦（舒尼替尼）Ⅲ期临床试验最终结果报告的中位OS 26.4个月有了明显改善，虽然研究结果仍需要大规模随机试验证实，但提示靶向药物序贯治疗可以提高患者的OS。

 
结语 
    由于肾癌自身的生物学特点，以及基础研究的发展，使之成为实体瘤中靶向治疗获得成功的典范，相信对于肾癌，尤其是转移性的肾癌治疗，将会拥有更多和更加有效的治疗手段。未来的发展趋势，很有可能是寻找晚期肾癌的生物标志物，用于指导种体化的靶向治疗，从而更好地造福晚期肾癌患者。