肾癌免疫治疗的历史、研究现状及展望

肾癌免疫治疗的历史、研究现状及展望

《现代泌尿外科杂志》2007年3月11卷3期

  作者：马建辉 (中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科，北京  100021)

【关键词】  肾癌；免疫治疗

　　肿瘤免疫治疗始于19世纪末，至今经历了约120年，前100年有一些制剂用于晚期肿瘤的治疗，但并未成为有效的治疗手段，直到20世纪80年代提出了生物反应调节剂(biological response modifiers, BRMs)的概念，开创了现代肿瘤生物治疗。经20多年的临床实践证明，干扰素(interferon, IFN)或白介素2(interleukin2, IL2)已成为治疗晚期肾癌的有效手段之一，由于有效率低，与安慰剂对照组相比细胞因子治疗组中位生存期未见延长[1]，尚未找到理想的联合治疗方案。本世纪的实验及临床研究结果显示抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)及受体类制剂治疗晚期肾癌具有良好的耐受性和明显的疗效，我们即将迎来肿瘤的分子靶向治疗时代。

　　1  历史回顾

19世纪末，美国Coley医生利用诱导人工感染治疗晚期癌症，但由于许多患者死于感染，而改用灭活的化脓性链球菌及灵杆菌滤液(Coley毒素)，在以后的40多年中治疗了包括肾癌在内的1200多例各种不同的癌症患者，至少有30人存活了30年以上[2]。现在已清楚Coley毒素的有效成分为细菌产生的内毒素，它激发了患者的抗肿瘤非特异免疫反应。由于这种制剂不稳定，Coley医生的结果难以再现，这种治疗方法渐渐被人们所遗忘。20世纪50-70年代相继将短小棒杆菌、卡介苗、转移因子和免疫核糖核酸等用于肿瘤的治疗，只有卡介苗用于治疗膀胱尿路上皮原位癌及手术后膀胱灌注预防肿瘤复发收到了令人满意的结果，并沿用至今。而在肾癌治疗方面，上述各种治疗方法由于缺乏严格的随机对照研究，尚不能明确具有循证医学证据水平的客观疗效。

　　2  研究现状

　　2.1  细胞因子  自从基因工程技术在生物医学领域中大规模使用后，细胞因子是应用最广泛、疗效最明确的一类BRMs。

　　2.1.1  肿瘤坏死因子  肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是现代免疫治疗早期用于肿瘤治疗的细胞因子之一。TNF局部应用治疗皮肤恶性肿瘤的有效率可高达63%，而在全身应用治疗肿瘤的临床Ⅰ/Ⅱ期试验中几乎未见客观疗效反应，且毒性反应重。目前TNF以局部应用为主。

　　2.1.2  IFN  IFN是第一个用于临床的重组基因细胞因子，因连接的受体不同分为2型，IFNα、IFNβ、IFNτ、IFNω为Ⅰ型，IFNγ为Ⅱ型。一般文献中将IFNα的用量分为低剂量(≤3MIU/d)、中等剂量(5-10MIU/d)和高剂量(≥10MIU/d)。常用治疗剂量是9-18MIU/d，皮下或肌肉注射，每周3次。大多数学者建议治疗持续时间至少3个月。为增加患者对干扰素的耐受能力，可采用阶梯式递增方案，即开始时用3MIU/d×1周，6MIU/d×1周，以后改为9MIU/d×(8-10)周。按照WHO评价药物疗效的标准，单独应用IFNα治疗转移性肾癌国外大量临床随机对照研究报道显示其有效率约为10%-20%，平均15%，CR 3%-5%。部分缓解的缓解期平均约4-6个月[3]。为提高疗效、减少IFNα的毒副作用，国外学者进行了IFNα联合其他药物的临床实验研究，目前的研究结果显示，IFNα+IL2可提高对转移性肾癌的有效率，但生存率与单独应用干扰素相比无明显统计学意义。IFNα分别联合5Fu、长春花碱、13CRA等生物化疗方案与单独IFNα方案相比有效率虽无明显统计学意义，但他却降低了患者的生存质量。长效IFNα也已试用于转移性肾癌的治疗，虽然血浆的半衰期延长，但其疗效无显著提高，副反应也未减少。随机对照研究结果显示IFNγ治疗转移性肾癌无效[4]。

　　2.1.3  IL2  1992年美国FD批准将IL2用于转移性肾癌的治疗。根据IL2的用量分为大剂量方案和小剂量方案，一般认为对用药剂量达到需要住院监护的程度称为大剂量方案。1995年至2000年美国国立癌症研究所(national cancer institute, NCI)系列报道了用大剂量方案[IL2(6-7.2)×105IU/(kg・8h)，15min内静脉注射，第1天至5天，第15天至19天，间隔9d后重复一次]。治疗255例转移性肾癌的结果，CR 6.7%(17/255)，PR 7.8%(20/255)，总有效率14.4%；部分缓解的患者中位缓解期20个月(3-97个月)，完全缓解的患者中位缓解期>80个月(7-130个月)[56]。由于应用大剂量IL2方案的毒副反应重，甚至有4%的患者死于用药并发症。Kammula等[7]总结美国NCI用大剂量IL2治疗晚期肿瘤的结果，并对比了每周期平均用药13次(155例)与用药7次(809例)对疗效及毒副作用的影响，发现后者IL2用量减少了近50%，但有效率没有降低，毒副反应明显减少，没有与IL2相关的死亡病例。为减低毒副反应美国NCI提出了小剂量IL2方案：IL2 250000IU/kg，皮下注射，5d/周×1周，IL2 125000IU/kg，皮下注射，5d/周×6周，每8周为一周期。2000年Huland等[89]报道了雾化吸入IL2治疗肾癌肺转移的Ⅰ期临床实验结果，雾化吸入IL2 15MIU/m2，1次/d，连续4周，用每日雾化吸入量10%的IL2皮下注射。雾化吸入IL2最大用量达36MIU/d。2004年Huland等报道了用此方法治疗199例肾癌肺转移的结果，CR为8%，PR为8%，其中35例(18%)生存超过4年。雾化吸入主要毒副反应是咳嗽。但由于缺乏随机对照研究结果，其确切的疗效尚需进一步验证。

　　2.2  细胞过继免疫治疗  1985年Rosenberg等[10]报道用大剂量IL2加LAK细胞治疗25名晚期黑色素瘤和肾癌患者，有效率达44%。但随后的随机对照研究发现大剂量IL2+LAK疗法治疗转移性肾癌并没能显示出比单独IL2更多的益处。在肿瘤病灶，常常发现有大量的淋巴细胞浸润(tumor infiltrating lymphocyte, TIL)。体外的实验结果表明，这些TIL细胞活化后对自体肿瘤细胞有特异性杀伤功能，其杀伤肿瘤细胞的活性比LAK细胞强50-100倍。但临床实验研究的结果显示TIL细胞并没有表现出优于LAK细胞的体内抗瘤作用[11]。近年来发现CTL(cytotoxic tlymphocytes)中CD3+CD56+的CIK(Cytokineinduced killer)细胞，具有高增殖能力及细胞毒作用，对肿瘤细胞为MHC非限制性杀伤作用，为过继细胞免疫治疗提供了新的希望。

　　2.3  肿瘤疫苗  肿瘤疫苗的早期制备方法是使用灭活的癌细胞或其裂解物，目前研究热点是利用树突细胞(dendritic cell, DC)能递呈抗原的特点，引入肿瘤相关多肽、蛋白、基因或将整个肿瘤细胞与DC融合制备肿瘤疫苗。应用肿瘤疫苗治疗晚期肾癌处于Ⅰ-Ⅱ期临床实验阶段，尚无明确的疗效。2004年Jocham等[12]报道了用自体瘤苗作为局限性和局部进展性肾癌术后的辅助治疗的多中心随机对照研究结果， 558例患者随机分为对照组或瘤苗组。手术后瘤苗组患者皮内接种瘤苗1次/4周×6次。随访60-70个月，在可评价378例患者中，瘤苗组5年无疾病进展生存率为77%，而对照组为68%(P=0.0204)。

　　2.4  单克隆抗体  肾透明细胞癌细胞表面G250表达率>90%。2004年Bleumer等[13]报道WXG250(G250单克隆抗体)治疗36例肾癌患者，11例SD，1例CR，1例PR，WXG250联合IL2治疗35例肾癌患者，3例PR，5例SD，患者中位生存期为22个月，无Ⅲ、Ⅳ级毒副反应。

　　2.5  分子靶向治疗

　　2.5.1  抗肿瘤血管生成  2006年ASCO会议上报道了索拉菲尼作为一次系统抗癌治疗失败的二线用药治疗晚期肾癌多中心随机对照(Treatment Approaches in Renal cancer Global Evaluation Trial, TARGETs)Ⅲ期临床实验结果，这是迄今规模最大的晚期肾癌的随机对照研究。共有903例患者入组，451例为索拉非尼治疗组，452例为安慰剂组。治疗组口服索拉非尼400mg，2次/d，连续服药。中期分析结果显示索拉非尼组和安慰剂组的客观有效率分别为10%(1例患者CR)和2%，其中有74%和53%的患者病情稳定，临床受益率分别为84%和55%。PFS分别为5.8个月和2.8个月，索拉非尼组较安慰剂组PFS延长了一倍(P<0.001)[14]。2006年ASCO会议上报道了sutent一线治疗转移性肾细胞癌Ⅲ期随机对照实验中，对750例初期的转移性肾透明细胞癌随机分为2组，每组375例，分别接受sutent或IFNα治疗。治疗组口服sutent 50mg/d，连用4周停药2周，IFNα的用法为900MIU，3次/周。中期分析结果显示2组有效率分别为24.8%与4.9%，无进展生存时间分别为11.2个月与6.2个月，结果表明，sutent均明显优于IFNα[15]。由于具有良好的临床疗效及耐受性，Sorafenib和sutent已被美国FDA批准用于治疗转移性肾透明细胞癌。

　　2.5.2  生长因子受体抑制剂  肾癌中表皮生长因子受体(epidermal growth factor recptor, EGFR)及其配体EGF、TGFα表达增加，阻断EGFR及其配体可抑制肿瘤细胞的增殖。但临床实验结果显示，EGFR酪氨酸激酶抑制剂ABXEGF、C225(Cetuximab)和ZD1893(Iressa)治疗转移性肾癌的疗效并不满意。

2.6  基因治疗  肾癌基因治疗的策略主要有：导入肿瘤免疫调节基因、自杀基因，修复抑癌基因、阻断癌基因，目前处于实验和临床Ⅰ期研究阶段，仍需做大量的研究工作。

　　3  问题与展望

恶性肿瘤是多基因、多因素、多步骤参与的疾病，不同个体之间的肿瘤细胞基因表达存在异质性。故肿瘤的治疗应趋向于个体化，但现有肾癌生物治疗主要依据仍是病理分期和分型，肾细胞癌患者不同个体之间的差异尚缺乏分子生物学改变的进一步分型，无法根据患者的各自特点决定采用哪种治疗方案，也无法确定各种生物治疗的分子水平的适应证。目前，IL2和IFNα仍将是临床治疗转移性肾癌的主要方法，但需进一步探索联合治疗方案以提高疗效。虽然以VEGF及其受体为靶点的临床实验的初步结果令人振奋，但VEGF信号传导有众多基因和蛋白参与，各条信号传导通路之间也存在相互交叉因素，而目前单靶点治疗药物所阻断的可能不是肾细胞癌细胞生长信号传导的交通枢纽，因而疗效并不理想，需联合其他途径产生协同治疗作用的药物，可能会提高疗效。而多靶点药物可阻断多条信号传导途径抑制肿瘤的生长，可能会成为肾癌生物治疗的发展方向。但尚没有确定各种治疗药物的最佳剂量和疗程以及联合治疗方案，有待我们在未来的临床实践中验证。

　　参考文献：(略)