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重组活化凝血因子VII治疗急性脑内出血（结果讨论3）
本研究结果表明，在出现脑内出血症状后4小时内给予rFVⅡa，能够显著减少血肿继续增大并改善临床转归，虽然血栓栓塞性不良事件的发生率略有增加。rFVⅡa治疗使24小时脑内出血体积的扩大约比安慰剂组减少5 ml，72小时后的总病变体积比安慰剂组减少11 m1。这一差异与3个月时发生死亡或严重残疾(采用改良Rankin量表)的风险绝对下降16个百分点相关，这与预防1例不良转归需要治疗的病例数略高于6的情况相符。
我们治疗的患者为典型的自发性高血压性脑出血，但由于我们排除标准的原因，与其他研究相比，我们的病人出血量略少，格拉斯哥昏迷量表评分较好3 。因此，我们安慰剂组中29%的死亡率略低于医院登记和人群研究通常观察到的死亡率。32%的安慰剂组患者的脑内出血量显著增加(定义为比基线值增加33%或超过12.5ml)(资料未显示)。该发生率与既往研究报道的相似。
在我们这项剂量范围概念验证临床研究中应用的rFVⅡa剂量范围，是治疗血友病相关出血的推荐剂量90μg/kg的0.5-2倍。，rFVⅡa治疗使出血量的扩大约减少50%，而且剂量反应效应十分显著，40μg/kg的效果最小，160μg/kg的效果最强。
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改良Rankin量表 Barthel指数
rFvlla 0-1 2-3 4-5 死亡 95-100 55-90 0-50 死亡
160μg/kg 24 21 35 19 37 15 29 19
80μg/kg 21 29 30 18 36 19 27 18
40μg/kg 17 29 37 18 27 24 31 18
placebo 8 23 40 29 22 17 32 29
占全组百分数
扩大格拉斯哥转归量表 NIH卒中量表
rFvlla 7-8 5-6 2-4 死亡 0-1 2-8 ≥9 死亡
160μg/kg 15 11 55 19 18 40 22 19
80μg/kg 13 15 53 18 21 40 20 18
40μg/kg 11 16 55 18 10 51 22 18
placebo 6 12 52 29 13 29 29 29
占全组百分数 |
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图2 各研究组的90天转归
改良Rankin量表的得分为0～1分、扩大格拉斯哥转归量表的得分为7～8分、Barthel指数的得分为95～100分和国立卫生研究院（NIH）卒中量表的得分为0～1分表示转归良好。由于四舍五入的原因，百分数之和可能不是100%。20例患者（5%）在90天时生存但缺乏完整转归资料，因此有一部分或全部得分从15天时的数据前推而来。 |
治疗时机也对rFVⅡa减少脑内出血量增加的能力有非常重要的影响。在症状出现后3小时内用药效果最好。这说明大量脑内出血患者在发病后最初数小时内发生了活动性出血，而随着时间的推移活动性出血迅速减少。我们对发病后3小时以上接受治疗的患者进行的亚组分析没有得出统计学差异，因此，我们的数据只允许我们得出下列结论：发病后4小时以内应用rFVⅡa冶疗有益。
rFVⅡa控制急性脑内出血病人出血的确切机制并末完全清楚。在血管损伤和局部凝血过程启动后，使用rFVⅡa可增强活化血小板表面的凝血酶生成，从而加速纤维蛋白凝块的形成。脑内出血后应用rFVⅡa止血的最可能机制是药物在破裂的穿透支小动脉或动脉内促进血栓形成。虽然rFVⅡa的半衰期只有2.6小时，但在单次应用后即可产生持久的止血效应，因为形成的血块比正常的更
致密，而且更不容易发生纤溶。
应用rFVⅡa治疗后死亡率显著下降，达38%。80μg/kg及160μg/kg这两种剂量都能显著改善我们评估的4个标准量表中3个的总体转归。虽然我们没有记录何时做出停止或撤除生命支持的决定，但我们将死亡和严重残疾合并为同一个类型指标，这样就使撤除生命维持治疗的决定不会对研究结果造成影响。
rFVⅡa治疗比安慰剂治疗显著更多见到动脉血栓栓塞性严重不良事件，主要为使用研究药物后3天内发生心肌缺血性事件和脑梗死。大多数患者发生这些并发症后都可恢复。rFVⅡa和安慰剂组之间的致死性或致残性血栓栓塞性严重不良事件的总发生率没有显著差异。
综上所述，在脑内出血后，应用rFVⅡa进行超早期止血治疗，能够减轻脑内出血扩大、降低死亡率和改善止血后的功能转归。但是，在获得其他安全性资料之前，对于有有血栓栓塞性疾病危险因素的脑内出血患者，rFVⅡa的使用应该谨慎。尚需要其他研究来检出血栓栓塞并发症高危患者，确定最佳治疗窗，并进一步探讨rFVⅡa对抗凝所致脑内出血的作用。
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