Zoladex-----内分泌治疗乳腺癌

台北荣民总医院肿瘤科 赵大中医师

　　乳癌是一个与荷尔蒙密切相关的癌症，病患的乳癌细胞若呈现荷尔蒙接受体阳性反应(包括雌激素接受体或黄体素接受体)，就应该考虑接受适当的荷尔蒙治疗。荷尔蒙治疗的选择，在停经前妇女及停经后妇女有些不同。停经前妇女其雌激素的来源主要是卵巢，而停经后的妇女则因卵巢已失去制造雌激素的功能，因此转而由肾上腺分泌出雌激素的先驱物质，进而在周边组织转变为雌激素。因此在停经前妇女，除了使用传统的抗雌激素药物tamoxifen外，设法抑制卵巢功能也就成为乳癌荷尔蒙治疗另一个重点。黄体荷尔蒙刺激素类似物(luteinising hormone releasing hormone analogue)，就是能在这方面发挥疗效的药物之类。而其中最为广泛研究与使用的即是Zoladex (goserelin)。

　　根据过去的研究，针对停经前早期乳癌病患，在适当的手术、及局部放射治疗后，若能进一步以手术的方式将卵巢去除、或以放射线照射的方式将卵巢功能摧毁，则可以明确地延长此类病患的无病存活及整体存活率；换言之，「摧毁卵巢」：使卵巢丧失分泌雌激素的功能，可提高病患痊愈的机会。但是这二种「摧毁」卵巢的方式都有不少的副作用，包括对卵巢的损伤是永久而不可逆的，均使病患直接成为停经状态，而必须提早面对停经症候群的威胁(如脸部潮红、阴道干燥、性交不适等)，其它的缺点则如手术的风险、骨盆放射治疗所造成的骨髓造血功能抑制等。另外，乳癌病患所接受的化学治疗也会导致提早停经(如合并cyclophosphamide、methotrexate、及fluorouracil (CMF)的化学治疗会导致60%以上的病患提早停经)，这种化学治疗所附带的「卵巢摧毁」也被视为是化学治疗的治疗效益之一。而Zoladex (goserelin)是一种人工合成之黄体荷尔蒙刺激素(luteinising hormone releasing hormone， LHRH)的类似物。它是由十个胺基酸所组成，若采口服在肠道即会被分解，无法发挥作用，所以必须以注射方式使用。皮下注射后，可持续作用达28天之久，因此只要每28天注射一次即可发挥作用。Zoladex进入血液后，会作用于脑下垂体细胞，占据细胞表面所有的黄体荷尔蒙刺激素接受体，一开始可能会引发短暂的黄体荷尔蒙大量分泌，之后便因为接受器下降调节(receptor downregulation)的机制，使脑下垂体细胞几乎不再分泌黄体荷尔蒙刺激素；卵巢在缺乏黄体荷尔蒙刺激素的刺激下，便也不再分泌雌激素；故接受皮下注射Zoladex的妇女，等于处在停经后的状态，如同卵巢切除手术或放射线照射般的效果，然而病患不必冒手术的风险，且可能的副作用较低。最重要的是，对乳癌手术后、接受辅助性荷尔蒙治疗的停经前年轻妇女而言，治疗后仍恢复受孕能力，并享受完整女性的生活。

　　在治疗效果上，根据最近的研究结果发现，对早期腋下淋巴结阳性、而且荷尔蒙接受体为阳性之停经前女性乳癌病患，在手术后接受每28天3.6毫克的Zoladex皮下注射2年，或是每28天接受一次辅助性化学治疗（处方为cyclosphosphamide、methotrexate、fluorouracil，简称CMF）共6次，在平均超过6年的追?后发现，其预防复发的效果是相似的；但接受Zoladex的病患不必忍受化学治疗的副作用，包括恶心/呕吐、掉发、感染等问题；值得注意的是，接受Zoladex的病患在二年治疗期间，几乎100%达到停经状态，但在治疗期结束后，月经多能恢复(约80%，之后这妇女也会随着自然接近停经年龄而停经)；但在接受化学治疗组的妇女，约60%也会在治疗期间停经，但治疗后则多半无法恢复。另外，对荷尔蒙接受体阴性的病患而言，六次CMF 的辅助性化学治疗在预防复发的效果上会优于Zoladex。在另一个合并Zoladex与tamoxifen的临床研究上，此种「比较完全」的荷尔蒙阻断治疗比化学治疗(CMF处方)在停经前荷尔蒙接受体阳性的早期乳癌病患上，更能有效延长无病存活期(换言之，更能预防复发)，而且整体存活率也有更好的趋势。但也有研究发现，同样对于荷尔蒙接受体阳性、腋下淋巴结阳性的早期乳癌病史而言，在辅助性化学治疗cyclophos -phamide、doxorubicin、fluorouracil，简称CAF的处方后，接受Zoladex合并tamoxifen 5年无病存活率的比较上，优于单独使用Zoladex。总之，Zoladex 合并tamoxifen使用，效果较佳，也优于只使用辅助性化学治疗CMF；而辅助性化学治疗CAF处方再合并辅助性荷尔蒙阻断治疗Zoladex 加上 tamoxifen使用，可能是腋下淋巴结阳性且荷尔蒙接受体阳性之停经前早期乳癌病患最好的治疗选择。

　　对转移性、晚期的停经前乳癌病患而言，若其转移部位为短期内不危及生命的软组织(如淋巴结、皮肤)或骨骼，而非肺脏、肝脏等重要维生器官，则Zoladex同样也可作为相当有效的第一线治疗药物，其疗效至少和卵巢切除相似；单独使用Zoladex于这类病患，其反应率即可达三至四成，另有约三成的病患可维持稳定而不恶化，而合并使用tamoxifen效果更佳；在反应持续时间、疾病无恶化时间上，甚至可能优于化学治疗，而且毒性也较化学治疗为轻。若用于tamoxifen无效后之第二线荷尔蒙治疗，反应率也有约二成。

　　总而言之，Zoladex对停经前、荷尔蒙接受体阳性的乳癌病患，不论是当作局部治疗后的辅助性治疗，或是转移性、病患的缓解性治疗，都是相当有效的药物，而且副作用少，使用方便，的确是乳癌病友们的一大福音。