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尿多酸肽注射液III期临床研究总结报告
组长单位： 中国医学科学院肿瘤医院
试验负责人：冯奉仪 教授
试验参加者：
冯奉仪 李 青（中国医学科学院肿瘤医院）
陈 强 张其中（福建省肿瘤医院）
焦顺昌 李 方（解放军总医院）
王华庆 赵文华（天津市肿瘤医院）
黄雯霞 孟志强（复旦大学附属肿瘤医院）
凌昌全 高也陶（第二军医大学长海医院）
李明众 赵东利（西安交通大学第一医院）
任 军 张燕军（第四军医大学西京医院）
张 阳 赵金波（大连医科大学附属第二医院）
秦凤展 郑荣生（蚌埠医学院附属医院）
周美珍 张永强（卫生部北京医院）
朱允中 徐丽艳（北京胸部肿瘤医院）
试验日期： 2001年9月至2002年11月
摘 要
[目 的] 考察尿多酸肽注射液联合化疗对非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌的客观抗肿瘤作用及对病人临床受益（KPS评分、疼痛、体重和临床症状）、生活质量（EORTC QLQ-C30、LC13、BR23）的改善情况，并估算其在特定病例群体中的有效率，并与对照组（单纯化疗）进行比较，进一步观察尿多酸肽注射液的不良反应。
[材料与方法] 尿多酸肽Ⅲ期研究设计为多中心、开放、随机对照临床研究，入组病人严格按入选标准并签署知情同意书。从2001年9月至2002年11月入选病人454例，非小细胞肺癌188例，原发性肝癌186例，乳腺癌80例，可评价疗效378例，可评价毒副作用454例。非小细胞肺癌化疗采用MVP方案（MMC+VDS+DDP）或NP方案（NVB+DDP），原发性肝癌化疗采用HF方案（HCPT+5-Fu+CF）或栓塞化疗方案（E-ADM+5-Fu+CBP），乳腺癌化疗采用CAF方案（CTX+ADM+5-Fu）或NP方案（NVB+DDP），栓塞方案，每28天治疗一次为一周期，共用一～二周期，其它方案21天为一周期，共用二～三周期。尿多酸肽锁骨下静脉置管给药，每天1次，每次300ml，化疗前用药7天，再与化疗方案联合治疗，化疗药使用的当日停用尿多酸肽。
[结果] Ⅲ期临床入组病人454例，随机开放分布于12家研究中心。试验组301例，对照组153例，与对照组相比，试验组病例的性别、年龄、病种、既往有无化疗、使用的化疗方案等因素无明显差异，说明两组之间具有可比性。
一、肿瘤客观疗效
两组治疗肿瘤客观缓解总疗效
|
组 别 |
入组 |
可评价例数 |
CR |
PR |
MR |
SD |
PD |
缓 解 率(%) |
好 转 率（%） | ||
|
CR+PR |
ITT |
CR+PR+MR |
ITT | ||||||||
|
试验组 |
301 |
152 |
1 |
66 |
30 |
131 |
24 |
26.6 |
22.3 |
38.5 |
32.2 |
|
对照组 |
153 |
126 |
0 |
13 |
11 |
70 |
32 |
10.3 |
8.5 |
19.0 |
15.7 |
两组治疗各病种客观疗效
|
病 种 |
组 别 |
n/可评价例数 |
CR |
PR |
MR |
SD |
PD |
缓 解 率(%) |
好 转 率（%） | ||
|
CR+PR |
ITT |
CR+PR+MR |
ITT | ||||||||
|
非小细胞肺癌 |
试验组 |
125/101 |
1 |
41 |
14 |
36 |
9 |
41.6 |
33.6 |
55.4 |
44.8 |
|
对照组 |
63/48 |
0 |
9 |
6 |
20 |
13 |
18.8 |
14.3 |
31.3 |
23.8 | |
|
原发性肝癌 |
试验组 |
124/112 |
0 |
10 |
13 |
80 |
9 |
8.9 |
8.1 |
20.5 |
18.5 |
|
对照组 |
62/53 |
0 |
2 |
4 |
35 |
12 |
3.8 |
3.2 |
11.3 |
9.7 | |
|
乳腺癌 |
试验组 |
52/39 |
0 |
15 |
3 |
15 |
6 |
38.5 |
28.8 |
46.2 |
34.6 |
|
对照组 |
28/25 |
0 |
2 |
1 |
15 |
7 |
8.0 |
7.1 |
12.0 |
10.7 | |
尿多酸肽联合化疗试验组病人301例，可评价疗效252例，CR 1例，PR 66例，MR 30例，SD 131例，PD 24例，总缓解率（CR+PR%）26.6%（ITT 22.3%），总好转率（CR+PR+MR%）38.5%（ITT 32.2%）；单纯化疗对照组病人153例，可评价疗效126例，PR 13例，MR 11例，SD 70例，PD 32例，总缓解率10.3%（ITT 8.5%），总好转率19.0%（ITT 15.7%），试验组疗效显著高于单纯化疗组。试验组非小细胞肺癌、乳腺癌、初治病例、复治病例的缓解率分别为41.6%、38.5%、25.7%、27.8%，均明显高于对照组（18.8%、8.0%、11.3%、9.1%）。
二、临床受益改善
两组治疗临床受益改善结果
|
组 别 |
入组例数 |
可评价例数 |
受益 |
未受益 |
临床受益率（%） |
ITT受益率（%） |
|
试验组 |
301 |
250 |
188 |
62 |
75.2 |
62.5 |
|
对照组 |
153 |
123 |
50 |
73 |
40.7 |
32.7 |
试验组病人301例，临床受益可评估病例数250例，临床总受益率75.2% ，显著高于对照组（40.7%）。试验组非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌的临床受益率分别为79.2%、70.3%、78.9%，均显著高于对照组（52.0%、24.0%、52.0%）；试验组初治、复治病例的临床受益率分别为78.2%、71.3%，均显著高于对照组（41.4%、39.6%）；试验组SD病例的临床受益率为71.8%，显著高于对照组（36.2%）。在临床受益分项评估中，试验组KPS、疼痛、症状有效改善率分别为18.7%、79.3%、86.4%，均显著高于对照组（0.8%、40.2%、52.7%）。
三、生活质量（EORTC QLQ-C30、LC13、BR23）改善 应用EORTC QLQ-C30核心量表中文版于治疗前及化疗每周期对肿瘤患者进行30个条目测试，试验组总体生活质量领域有效改善率为55.2% 显著高于对照组（20.7%），躯体、角色等5项功能领域有效改善率分别为42.4-48.7% 显著高于对照组（20.2-27.6%），乏力、恶心呕吐等8项症状领域有效改善率分别为37.6-61.3% 显著高于对照组（10.7-40.0%）。应用EORTC QLQ-C30核心量表和QLQ-LC13肺癌特异量表对非小细胞肺癌患者测试结果表明，试验组QLQ-C30量表中总体生活质量领域有效改善率为50.5%显著高于对照组（13.0%），躯体功能、社会功能、乏力、呼吸困难等4项领域有效改善率分别为40.2-55.7%，均显著高于对照组（18.8-29.8%）；QLQ-LC13量表中呼吸困难、咳嗽、胸痛等3项领域有效改善率分别为67.0%、73.9%、71.2%，均显著高于对照组（26.8%、45.0%、43.3%）。应用EORTC QLQ-C30核心量表对原发性肝癌患者测试结果表明，试验组QLQ-C30量表中总体生活质量、躯体功能等13项领域有效改善率分别为42.5-67.0%，显著高于对照组（8.8-34.9%）。应用EORTC QLQ-C30核心量表和QLQ-BR23乳腺癌特异量表对乳腺癌患者测试结果表明，试验组QLQ-C30量表中恶心呕吐、呼吸困难领域有效改善率分别为43.8、58.1% 明显高于对照组（0.0%、13.3%），QLQ-BR23量表中8项领域变化与对照组相比，未见明显差异。
四、肿瘤标志物变化 试验组CEA疗前增高65例，疗后下降42例（64.6%），对照组CEA疗前增高31例，疗后下降12例（38.7%），与对照组相比，试验组CEA明显下降，AFP、CA19-9、CA153治疗前后变化两组间未见明显差异。五、毒副反应尿多酸肽联合化疗治疗组可评价毒副反应301例，血液学毒性主要有，白细胞减少90例（29.9%）、血红蛋白下降23例（7.6%）、血小板减少12例（4.0%）等；非血液学毒性主要有，恶心呕吐92例（30.6%）、纳差20例（6.6%）、疼痛20例（6.6%）等；单化疗对照组可评价毒副反应153例，血液学毒性主要有，白细胞减少67例（43.8%）、血红蛋白下降17例（11.1%）、血小板减少11例（7.2%）等；非血液学毒性主要有，恶心呕吐77例（50.3%）、纳差11例（7.2%）、疼痛11例（7.2%）、肝功能损害9例（5.9%）；与对照组比较，尿多酸肽联合化疗治疗组白细胞减少、恶心呕吐发生率显著降低。
[结论] 尿多酸肽联合化疗明显提高非小细胞肺癌、乳腺癌客观疗效，优于单纯化疗；尿多酸肽联合化疗明显提高非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌的临床受益率，优于单纯化疗；尿多酸肽联合化疗明显改善非小细胞肺癌、原发性肝癌、乳腺癌患者的生活质量，优于单纯化疗；尿多酸肽联合化疗明显减轻化疗药的毒副反应（白细胞减少、恶心呕吐）。尿多酸肽注射液是一个具有一定临床应用价值及治疗前景的新型抗癌药。
试验设计者：冯奉仪 李 青
试验负责人：冯奉仪 李 青
试验参加者：冯奉仪 李 青（中国医学科学院肿瘤医院）
陈 强 张其中（福建省肿瘤医院）
焦顺昌 李 方（解放军总医院）
王华庆 赵文华（天津市肿瘤医院）
黄雯霞 孟志强（复旦大学肿瘤医院）
凌昌全 高也陶（第二军医大学长海医院）
李明众 赵东利（西安交通大学第一医院）
任 军 张燕军（第四军医大学西京医院）
张 阳 赵金波（大连医科大学附属第二医院）
秦凤展 郑荣生（蚌埠医学院附属医院）
周美珍 张永强（卫生部北京医院）
朱允中 徐丽艳（北京胸部肿瘤医院）
药品研制单位：合肥永生制药有限公司 电话：0551-8991585
监视员：刘拴歧 曹凤玲 沈兆梅 贾永红 孙荣平 张斌 王金云
原始资料保存处：中国医学院肿瘤医院临床药理基地
联系人：张和平 电话：010-67781331-8519
试验单位： 中国医学科学院肿瘤医院
福建省肿瘤医院
解放军总医院
天津市肿瘤医院
复旦大学附属肿瘤医院
第二军医大学长海医院
西安交通大学第一医院
第四军医大学西京医院
大连医科大学附属第二医院
蚌埠医学院附属医院
卫生部北京医院
北京胸部肿瘤医院
试验日期： 2001年9月至2002年11月
参考文献：
1. 抗癌药物临床研究指导原则. 新药(西药)临床及临床前研究指导原则汇编. 中华人民共和国卫生部药政局,1993,7.
2. 廖明徵. 聪明的抗癌药 CDA-Ⅱ［M］. 台北：世贸出版社，1999，49-113.
3. 万崇华，蔡乐，张灿珍，等. 肺癌患者生存质量测定量表QLQ-C30 中文版的研制及考评［J］.
中国行为医学科学杂志，1999，8（增刊）：3-5.
4. 汤钊猷主编. 现代肿瘤学.第2版.上海医科大学出版社,2000,9.
5. 孙燕主编. 内科肿瘤学.第1版. 人民卫生出版社,2001,12.
6. 刘昌孝, 孙瑞元 主编. 药物评价实验设计与统计学基础. 军事医学科学出版社,1999,13.
7. Fayers P, Aaronson N, Bjordal K, Sullivan M. EORTC QLQ-C30 Scoring Manual. Brussels, Quality of Life Unit, EORTC Data Centre, 1995.
8. Osba D, Rodrigues G, Myles J, Zee B, Pater J. Interpreting the significance of changes in health-related quality-of-life-scores. J Clin Oncol 1998, 16, 139-144.
9. King MT. The interpretation of scores from the EORTC quality of life questionnaire QLQ-C30. Qual Life Res 1996, 5, 555-567.
10. Ware JE, Kosinski M, Keller SD: SF-36 Physical and Mental Health Summary Scales: A User’s Manual. Boston. The Health Institute, New England Medical Center, 1994.
11. Jaeschke R, Singer J, Guyatt GH. Measurement of health status. Ascertaining the minimal clinically important difference. Controlled Clin Trials 1989, 10, 407-415.
12. Juniper EF, Guyatt GH, Willan A, et al. Determining a minimal important change in a disease-specific quality of life questionnaire. J Clin Epidemiol 1994, 47, 81-87.
典 型 病 例
病例一
贾×× 女 62岁，病历号68736，入住医院：北京胸部肿瘤医院，临床诊断：右肺癌、右肺胸膜转移、纵膈淋巴结转移，病理诊断：腺癌。
诊疗经过
患者因轻度咳嗽就诊，经胸部CT检查和病理检查证实右肺腺癌伴胸膜，纵膈转移于2002年5月21日入院。
本例患者入院前未作特殊治疗，按初治病例入组，入院时患者一般状况良好，KPS 90分，胸部CT显示右肺中叶原发灶3.8×2.4cm，胸膜转移灶最大1.1×2.9cm，实验室检查无特殊。
随机分组入NP化疗+尿多酸肽联合治疗组，治疗共进行二个周期，疗程结束时复查，右肺中叶原发灶缩小为1.4×2.8cm，胸壁转移灶缩小为0.6×2.2cm，评估为PR，治疗期间有轻中度毒副反应，经处理后恢复。
病例二
滕× 男 39岁，病历号020489，入住医院：大连医科大学附属二院，临床诊断：左肺中心型肺癌Ⅲb期（CT3N3M0），病理诊断：鳞癌。
诊疗经过
患者因咳嗽、痰血、伴活动后胸闷、气短就诊，经相关检查确诊为左肺中心型鳞癌Ⅲb期于2002年2月7日入院，本例患者入院前未经其他特殊治疗，为初治患者入组，入院时患者一般状况尚好，KPS评分80分，胸部CT检查左肺癌灶4.0×4.0cm，实验室检查无特殊，本例随机分组入NP化疗+尿多酸肽联合治疗组，共进行2个周期治疗，治疗期间症状明显减轻，体重由72Kg增加到77Kg，治疗结束时复查，肺部癌灶完全消失，评估为CR。治疗期间无明显毒副反应。
病例三
王×× 女 39岁，病历号104231，入住医院：大连医科大学附属二院，临床诊断：左肺中心型肺癌、纵膈淋巴结转移，病理诊断：腺癌。
诊疗经过
患者因发热、咳嗽、胸痛就诊，经相关检查证实为左肺中央型腺癌伴纵膈淋巴结转移入院。
患者无相关治疗史，入院时患者一般状况尚好，胸部CT检查肺部原发病灶3.5×4.5cm，纵膈转移病灶3.5×3.5cm，肿瘤标志物检测CA19-9和CEA异常增高。
随机分组入NP化疗+尿多酸肽联合治疗组，治疗共进行二个周期，疗后呼吸道症状明显减轻，胸痛完全消失，胸部CT复查，肺部病灶缩小为2.7×2.0cm，纵膈病灶缩小为2.1×1.5cm，评估为PR，疗程中出现较重骨髓毒性，经处理后恢复。
病例四
刘×× 女 50岁，病历号275985，入住医院：卫生部北京医院，临床诊断：右肺癌（T4N2M0），病理诊断：腺癌。
诊疗经过
患者因左肺腺癌于2001年9月-2001年11月期间进行过化疗（Taxol+CBP）疗后因咳嗽、憋喘于2002年1月7日再次入院，本例患者为复治病例。
入院时患者一般状况尚好，KPS评分80分，胸部CT检查提示右上肺纵膈旁癌灶5.2×3.6cm，右上肺胸膜病灶1.0×1.0cm，右下肺胸膜病灶1.2×1.2cm。实验室检查无特殊，随机分组入NP化疗+尿多酸肽联合治疗组，治疗共进行二个周期，疗后胸部CT复查，右上肺病灶缩小为5.1×2.4cm，评估为MR，胸膜病灶无变化评估SD，疗后四周复核右上肺病灶继续缩小为4.5×1.0cm，评估为PR。治疗期间有消化道和骨髓抑制等药物反应，经处理后恢复。
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 |
病例五
刘×× 女 65岁，病历号182029，入住医院：卫生部北京医院，临床诊断：右上肺癌（肺转移、骨转移），病理诊断：肺泡细胞癌。
诊疗经过
患者因右上肺癌于1996年9月行右上肺叶切除术，后因病情反复于2000年6月接受过化疗（CBP+VP-16），近因咳嗽、咳痰、痰血及下肢疼痛就诊，经相关检查诊断肺癌复发，肺内转移和骨转移于2001年11月16日入院，本例为复治病例入组。入院时患者一般状况尚好，KPS评分80分，下肢疼痛明显，胸部CT检查提示肺部病灶6.0×7.0cm，实验室检查无特殊。随机分组入NP化疗+尿多酸肽联合治疗组，治疗共进行二个周期，治疗后患者呼吸道症状明显改善，下肢疼痛亦有减轻，治疗后胸部CT复查提示，右上肺癌灶缩小为2.6×5.0cm评估为PR，此患者又进行第三周期化疗，治疗期间有较重化疗药物毒副反应，经处理后恢复。
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病例六
余×× 女 39岁，病历号28046，入住医院：福建省肿瘤医院，临床诊断：左乳腺癌术后化放疗后胸壁复发，左腋、右锁骨上淋巴结转移，放化疗后卵巢去势术后肝、骨转移。病理诊断：浸润性导管癌。
诊疗经过
患者因左乳浸润性导管癌于1997年1月行乳癌根治术，术后（1997年2月-1997年11月）作过预防性放疗和多程辅助化疗（CMF、CAF），1999年2月出现左胸壁复发，再行胸壁放疗，放疗后（1999年3月-1999年9月）又行多程化疗（IFO+DDP+5Fu），2001年4月又发现左腋窝淋巴结，右锁骨上淋巴结转移，再行放疗和多疗程（2001年4月-2001年12月）联合化疗（泰素+卡铂）并作卵巢去势（2001年8月），2002年8月因发现肝转移伴多发性骨转移入院。
入院时主要症状有干咳、胸痛及右腿疼痛跛行，一般状况尚可KPS 80分，肝脏CT检查肝内转移灶4.0×3.0×2.0 cm，随机分组本例入NP+尿多酸肽联合治疗组，治疗共进行二个周期，疗中主要症状均有改善，疗后肝CT复查，肝内转移灶缩小为2.0×2.0×2.0 cm，评估为PR，药物毒副反应主要有Ⅱ°消化道反应和骨髓抑制Ⅲ°，经对症处理后均恢复正常。
病例七
郝×× 男 57岁，病历号139877，入住医院：天津市肿瘤医院，临床诊断：右上肺癌右肾上腺转移，病理诊断：腺癌。
诊疗经过
患者因右肺癌先后作过化疗（2001年3月-5月），放疗（2001年5月-9月），本例因肺部残留病灶复治入组，入院时主要症状有咳嗽、憋气、颜面浮肿、胸痛，一般状况差 KPS 60分， 胸部CT提示右肺门病灶4.0×4.0cm，2001年9月24日随机分组NP+尿多酸肽联合治疗组，共进行二周期治疗，疗中疼痛症状均有减轻，疗后胸部CT复查，右肺门病灶缩小为2.0×2.0cm，评定为PR，治疗期间有消化道和骨髓毒副反应，经对症治疗后改善。
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