吉非替尼疗效与肺癌患者表皮生长因子受体的突变有关

　　日本和美国科学家今年4月29日在Science上报告，表皮生长因子受体(EGFR)的突变可以预测肺癌患者对吉非替尼（Gefitinib，ZD1839，商品名：Iressa）的敏感性。
    吉非替尼是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，是近年来非小细胞肺癌靶向治疗最受瞩目的药物之一，然而临床研究发现病人对吉非替尼 疗效的差异性很大， 吉非替尼似乎对女性，非吸烟者，肺腺癌患者的效果较好，与欧洲的此类患者相比， 吉非替尼对日本患者的治疗效果更佳。
    EGFR在非小细胞肺癌中常过量表达，但以往基于免疫组化检测EGFR的表达并不能有效预测吉非替尼 的疗效。为了探讨EGFR的突变是否与吉非替尼 的疗效相关， 日本和美国科学家联合对119位原发非小细胞肺癌患者的EGFR基因进行了测序。
　　研究发现，58名日本患者中有15名患者的癌组织中EGFR基因发生了特定位点的突变，而61名美国患者中只有1名患者存在这种突变。这些突变包括:原在第858位处的亮氨酸变为精氨酸(CTG→CGG;L858R)， 原在第719位处的甘氨酸变为丝氨酸(G858S)，另外，在EGFR酪氨酸激酶的活性区域中从746位到759位氨基酸处检测到多位点的缺失。以上这些突变在正常肺组织中并不存在。研究者认为这些突变均位于EGFR酪氨酸激酶的活性区域或其附近，可能会影响EGFR结构的改变，而结构因素已知对多种蛋白激酶的自身调节非常重要。
　　EGFR的这些突变在女性，非吸烟者，肺腺癌及日本患者中的发生频率更高，此外EGFR的突变与吉非替尼的疗效相关，通过比较吉非替尼有效组和无效组发现， EGFR突变的发生频率显著差异(5/5 vs. 0/4，P=0.0027)。
    体外实验也发现，含有EGFR  L858R突变的细胞株对吉非替尼非常敏感，而在其它没有EGFR突变的细胞株中，相同的疗效需要100倍吉非替尼的浓度。
    研究者认为， EGFR突变的鉴定以及EGFR突变与吉非替尼疗效相关性的阐明，将提供一个很好的范例，那就是在选择对肿瘤敏感的抑制剂药物时，要根据特定激酶基因的改变而不仅仅是激酶的表达。因此，研究者认为尽管以往临床随机对照研究显示吉非替尼联合化疗，相比单纯化疗，没有生存优势，但如果根据EGFR的突变选择病人预期可增加病人的生存率。