非小细胞癌的靶向治疗

　　随着对肿瘤发生的分子和生物特性的深入了解，作用于肿瘤进展的特异性生物途径的新型药物研究和应用也得到了发展，这样的治疗方法称为"靶向治疗"。这些生物制剂（包括细胞生长因子受体靶向药物、血管生成抑制剂及信号传导因子抑制剂）应用于非小细胞肺癌的研究正在进行（表１）。最初，因为认为这些药物单独应用不会使肿瘤得到缓解，所以这些生物制剂最初被描述为"抑制肿瘤细胞增殖"，以区别于常规治疗的细胞毒药物；然而研究发现，其中某些药物单独应用可以使肿瘤得到客观缓解（尽管此类药物通常只有10%-20%可以达到这样的效果）。
　　可以设想目前靶向治疗的目的是这些应用于特定肿瘤类型的作用于生物学途径的药物可以与外科手术、常规化疗或放射治疗联合应用于各期肿瘤的治疗，包括维持治疗和化学预防（图２）。下面重点讨论非小细胞肺癌靶向治疗的选择治疗方案。

表皮生长因子受体抑制剂

　　人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体。表皮生长因子受体（EGFR）即ErbB酷氨酸激酶受体，是研究最深入的肿瘤生长因子受体之一。EGFR家族包括４种受体类型，在多种肿瘤中有过度表达。对肺癌的研究发现，有81%-93%的肺癌患者有EGFR的表达，有45%-70%的患者有过度表达（超过20%的细胞受体染色阳性）,在鳞癌患者(57%-92%)的过度表达比非鳞癌患者(36%-58%)更为常见[9-11]。应用抗EGFR单克隆抗体或酪氨酸激酶抑制（EGFR信号传导通路的重要成分）来抑制EGFR，可以抑制细胞周期的进展、抑制血管生成，抑制在化疗或放疗后的DNA修复，同时增加肿瘤细胞的凋亡。
　　曲妥珠单抗（赫赛汀）是一种ErbB-2（又称为HER2/neu）单克隆抗体抑制剂，已经被批准用于治疗HER2/neu过度表达的晚期乳腺癌。曲妥珠单抗联合应用细胞毒药物治疗非小细胞肺癌的小型研究证明有效[12]，ECOG已经计划进行将赫赛汀应用于非小细胞肺癌的III期临床随机研究；然而ErbB-2的过度表达在非小细胞肺癌患者中并不常见，研究发现2+/3+的过度表达只占患者的10%左右，所以这个方案的可实施性值得怀疑[12]。
　　西妥昔单抗(IMC-C225)是ErbB-1单克隆抗体，其联合化疗或放疗应用于过度表达EGFR(ErbB-1)的非小细胞肺癌细胞株取得了显著的疗效，同时联合治疗在晚期结肠癌、头颈部肿瘤和胰腺癌等恶性肿瘤的治疗方面也取得了显著的疗效。西妥昔单抗联合应用卡铂／吉西他滨或卡铂／紫杉醇作为一线治疗方案或联合应用多西紫杉醇作为二线治疗方案的ＩＩ期临床研究正在进行。
　　ZD1839(Iressa)和OSI-774(Tarceva)是结构相似的喹唑啉类EGFR酪氨酸激酶抑制剂。在几项ZD1839的Ｉ期临床研究中发现，ZD1839对多例非小细胞肺癌患者有效[13-15]。约1/3的非小细胞肺癌患者应用ZD1839后疾病稳定至少3个月；预治疗效果明显的患者疾病稳定期可以持续一年以上[14]。目前，有两个大样本III期研究正在进行，1000多名先前未接受化疗的III期/IV期非小细胞肺癌化疗患者，应用两种剂量的ZD1839或安慰剂同时联合应用吉西他滨/顺铂或卡铂/紫杉醇。
　　两个随机双盲II期研究(IDEAL I与IDEAL II)对比了化疗后肿瘤进展的非小细胞肺癌患者单独口服ZD1839(250mg/天 vs 500mg/天)的疗效。研究结果在2002年美国临床肿瘤年会上进行了陈述[16-17]。Kris等的研究为单独或同时接受含有铂类和多西紫杉醇的至少两种化疗方案治疗失败患者的II期临床研究[16]。在这些患者中，102名患者ZD1839的用量为250mg/天，114名用量为500mg/天。
　　在研究中，两组患者的缓解率分别为11.8%(250mg/天组)和8.8%(500mg/天组)；持续缓解为3至7+个月。250mg/天组与500mg/天组患者疾病稳定率分别为31%和27%。有趣的是，以肺癌症状改善为评价标准的症状缓解率达到了40%。两组患者的中位生存期没有明显差异(250mg/天组和500mg/天组分别为6.1个月和6.0个月)。主要的药物相关副作用轻微，3/4级的副作用发生率只有6.9%(250mg/天组)和17.5%(500mg/天组)。两种剂量的ZD1839均有明显的抗肿瘤活性作用，长期应用耐受良好。
　　在另一个II期研究中(IDEAL I)，Fukuoka及其同事评价了ZD1839治疗208例可评估的非小细胞肺癌患者的疗效和安全性，这些病例均有一个或两个化疗方案治疗失败史(至少有一个以铂类药物为基础的化疗)[17]。250mg/天组与500mg/天组在缓解率(分别为18.4%和19%)或总体生存期(分别为7.6个月与8.1个月)方面没有明显差异，40.3%的患者获得症状改善。药物相关不良反应有反应有很轻微，250mg/天组只有很少一部分患者有3/4级不良反应。结论指出，应用ZD1839 250mg/天与500mg/天的疗效相似，而副作用少见，且程度较轻。
　　Perez-Soler等对OSI-774进行了II期临床研究，57名非小细胞肺癌患者在基于铂类药物的化疗后至少接受过一次化疗、且疾病进展或复发，免疫组化试验要求可评估的患者癌细胞EGFR阳性率超过10%[18]。患者的客观缓解率为12.3%（其中１名患者完全缓解，6名患者部分缓解），另外有15名患者(26.3%)疾病稳定。患者的中位生存期为37周，一年生存率为48%。所有有疗效的患者，以前平均经过了2个周期的化疗(1-4个周期)，其中6名患者为腺癌，2名患者为大细胞癌，所有这些患者EGFR阳性均为2+/3+（平均2.7+）。与ZD1839相似，OSI-774最常见的副作用为痤疮样皮炎，在这个研究中有50%的患者发生（仅有1名患者≥3级）；所有患者均发生了不同类型的皮肤反应。有32%的患者发生可治疗的腹泻（仅有1名患者≥3级）。
　　目前正在进行两个OSI-774的大样本的随机、双盲III期研究。在美国，1050名初次接受化疗的III/IV期非小细胞肺癌患者，分别应用于OSI-774或安慰剂联合应用卡铂/紫杉醇进行化疗。一个国际性的研究对330名先前至少有1次（不超过2次）治疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌患者进行了应用OSI-774的评价。在这个研究中，分别给予患者OSI-774或安慰剂，应用OSI-774与应用安慰剂的患者之比为2:1。

 

血管生成抑制剂

　　血管生成对大多数实体瘤的生长扩张是至关重要的，一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成，抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法。基质金属蛋白酶（MMP）能够降解细胞外基质、促进肿瘤进展、血管生成和肿瘤转移。MMP抑制剂是第一类被研究的抗血管生成药物，一些药物已经证明单独应用对动物模型和实体瘤有效。但是一项MMP抑制剂prinomastat的III期研究发现，初次接受化疗的晚期非小细胞肺癌患者应用卡铂/紫杉醇加用这类药物并未给患者带来更大折益处[19]。
　　血管内皮生长因子（VEGF）是一种在癌症患者中较常表达的一种血管生成因子，VEGF抑制剂是一种目前最有可能抑制血管生成的药物。重组人抗VEGF配体单克隆抗体(rhuMAb-VEGF)在对非小细胞肺癌、结肠癌以及乳腺癌进行的II期研究中证明有抗肿瘤活性。在DeVore等进行的II期研究中，非小细胞肺癌患者应用卡铂/紫杉醇联合或不联合应用低剂量或高剂量rhuMAb-VEGF，对照组患者如果疾病进展，可以应用rhuMAb-VEGF。对照组患者客观缓解率为19%（32人），低剂量rhuMAb-VEGF组客观缓解率为28%（32人），高剂量rhuMAb-VEGF组达到31.5%（35人），三组患者中位疾病进展时间分别为4.2个月、4.3个月和7.4个月，中位生存期分别为14.9个月、11.6个月和17.7个月[20]。
　　但是，应用rhuMAb-VEGF的患者中有6名患者发生肺出血(5人为低剂量组)，而对照组患者没有1例发生肺出血。4名肺出血患者为鳞癌，因为鳞癌患者肿瘤均靠近中央，所以病损处更易有出血倾向。对非鳞癌患者(对照组25人、低剂量rhuMAb-VEGF组22人、高剂量rhuMAb-VEGF组31人)进行预后分析发现，患者的客观缓解率分别为12％、27％和32％，中位疾病进展时间分别为4.1个月、6.3个月和7.2个月，中位生存期分别为12.3个月、14.2个月和18个月，一年生存率分别为52％、50％和68％[21]。ECOG已经开始了一项III期研究，旨在评价初次化疗的IIIb／IV期非鳞癌非小细胞肺癌患者单独应用卡铂／紫杉醇或联合应用高剂量rhuMAb-VEGF的两种方案的疗效。

 

信号传导抑制剂

　　蛋白激酶C在细胞的生长、分化、分泌、胞外分泌、免疫细胞功能调节、受体下调以及细胞凋亡等过程中起重要的生理作用。蛋白激酶C已发现有超过10种异构体，在多种肿瘤中有过度表达。非特异性蛋白激酶C受体抑制剂表现有抗肿瘤活性，临床前研究已发现蛋白激酶C反义寡核苷酸能够抑制mRNA并抑制蛋白合成，从而表现为抗肿瘤活性。ISIS-3521是一种抗蛋白激酶C-α的反义寡核苷酸。在一项I／II期研究中[22]，未经治疗的非小细胞肺癌患者应用卡铂／紫杉醇加ISIS-3521的客观缓解率达到了46％；疾病进展时间为6.3个月，中位生存期为15.9个月，一年生存率为55％。3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为26％和43％，3级和4级血小板减少的发生率分别为21％和11％。在一个正在进行的III期研究中，600名非小细胞肺癌患者随机单独应用卡铂/紫杉醇或联合应用ISIS-3521，以评价其疗效和毒副反应。

 

　　大量非小细胞肺癌靶向治疗的随机研究正在进行或正在计划中；研究所提供的数据可以提高我们对这些药物疗效的了解，同时让我们更好地掌握如何利用这些药物的方法。虽然生物制剂在多数情况下需要与化疗联合应用并以联合的形式进行治疗，但最终这些药物将会应用于肿瘤各期的治疗，并在维持治疗和化学预防方面发挥应有的作用。但是，仍需强调临床前治疗模式进一步的研究和这些新的靶向治疗药物活性治疗方案替代应用的重要性，无论对这些药物应用于临床的辅助指导意义如何。评价每例患者药物疗效的真实性也极为重要。
　　因为肿瘤的分子特征的复杂性，最理想的治疗是依据患者肿瘤特性制定个性化的治疗方案。最终将发现，应用生物制剂(如分子靶向治疗药物、抗血管生成药物、单克隆抗体)与细胞毒药物联合治疗会达到最好的疗效。这些新型的靶向治疗的方案将是治疗肺癌的新希望。