h-R3联合放疗治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究

抗表皮生长因子受体单克隆抗体h-R3联合放疗

治疗晚期鼻咽癌的Ⅱ期临床研究

中华肿瘤杂志2007年3月第29卷第3期

【摘要】  目的  观察h-r3与放疗联合治疗晚期鼻咽癌的疗效和不良反应。方法  采用随机对照设计，共7个治疗中心参加了这项研究。符合入组标准的晚期鼻咽癌患者随机分为单放组和联合治疗组，两组患者均接受单纯根治性放射治疗，总剂量70 ~ 76gy，联合治疗组同时给予h-r3治疗，剂量为100 mg/次，静脉滴注，每周给药1次。结果  共137例患者入组，其中单放组67例，联合治疗组70例。联合治疗组治疗结束、治疗后第5周和第17周时的肿瘤完全缓解（cr）率，在全分析集（itt集）分别为65.63%、87.50%和90.63%，在符合方案集（pp集）分别为67.21%、90.16%和93.44%，均显著高于单放组。联合治疗组治疗后第17周时，在itt集和pp集的有效率均为100.00%，均显著高于单放组（90.91%和92.31%）。治疗前后两组间karnofsky评分差异无统计学意义，联合治疗组患者体重恢复情况明显好于单放组。与h-r3相关的主要不良反应是发热（4.28%）、血压下降（2.86%）、恶心（1.43%）、头晕（2.86%）、皮疹（1.43%）。h-r3对血常规和生化指标无显著影响，并且未增加放疗的副作用。结论  h-r3联合放疗可显著提高晚期鼻咽鳞癌患者的疗效，药物不良反应轻微，对治疗晚期鼻咽癌有很高的临床应用价值。

【主题词】  鼻咽肿瘤；  生物疗法；  放射治疗；  h-r3

鼻咽癌在我国，尤其在我国广东省发病率较高。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，单纯放疗5年生存率约为40％ ~ 70%。晚期鼻咽癌单纯放射治疗疗效较差，5年生存率仅有20% ~ 40%[1,2]。随着同步放化疗的应用，鼻咽癌的生存率有显著提高，五年总生存率已达到60% ~ 70%[3]，但同时患者的急性和晚期毒副作用也明显提高。因此，近年来特异性强、毒副作用轻微的靶向治疗药物逐渐成为研究的热点。

h-r3是一种特异性抗人表皮生长因子受体（egfr）的抗肿瘤单抗药物。ⅰ期临床试验结果表明，h-r3的不良反应轻微，患者的耐受性和依从性良好，是一种比较安全的生物制剂。根据药物不良反应和初步治疗结果，推荐ⅱ期临床试验的用药剂量为100 mg/次。2002年12月至2004年10月，由中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院国家药品临床研究基地负责组织，对h-r3进行了多中心、随机对照的ⅱ期临床研究，观察了h-r3与放疗联合应用治疗晚期鼻咽癌的疗效及不良反应。

材料与方法

1. 试验药物：h-r3由百泰生物药业有限公司提供，规格50 mg/瓶，批号20021001，外观为无色透

明液体，2 ~ 8℃冷藏保存。

2. 受试者入组标准：均为初治患者，均经病理和影像学证实为局部晚期鼻咽鳞癌（iii期、iv a或iv b期），免疫组化显示egfr中、强表达。此外，要求患者年龄18 ~ 70岁，karnofsky评分 > 70分，预计生存期不少于6个月，并且无严重的合并症（如高血压、冠心病、糖尿病和精神病史等），生育期女性患者还应避孕。需满足的临床化验指标标准包括：血红蛋白（hgb）≥120 g/l，白细胞（wbc）≥4×109/l，血小板（plt）≥100×109/l，肝肾功能在正常值上限的1.25倍以下，血糖正常。患者在进入研究前均签署知情同意书。

3. 研究设计与治疗方法：本研究为随机对照设计的多中心ⅱ期临床研究，共7个治疗中心参加了这项研究。符合入组标准的受试者随机分为两组：（1）单放组：接受单纯根治性放射治疗；（2）联合治疗组：接受根治性放射治疗的同时给予h-r3治疗，用250 ml生理盐水稀释的h-r3 100 mg，前臂肘静脉滴注，输液时间不少于60 min，放疗期间每周1次。根治性放射治疗为面颈联合野及缩野技术的常规分割放疗，总剂量70 ~ 76 gy，2 gy / d，5次/周。

4. 观察项目及疗效评价：每例患者在治疗前以及治疗中的每周进行1次全面的体格检查、血常规及生化检查（包括肝肾功能、电解质和血糖），均经颈部淋巴结彩超检查，对于可以通过间接鼻咽镜清楚观察到鼻咽情况的患者，采用间接鼻咽镜检查，对不能清楚观察到鼻咽情况的患者，采用鼻咽内窥镜检查。记录生命体征、karnofsky评分、体重以及放疗副作用，联合组患者还应在用药当日测定生命体征4次，分别为用药前，用药后1、4和24 h，并记录注射部位的皮肤反应及其它不良反应。放疗和药物不良反应按照ctc2.0标准和和美国放射肿瘤协作组（rtog）急性放射反应标准进行判定。

比较治疗前、治疗中（50 gy）、治疗结束及治疗后第5周和第17周的辅助检查（包括鼻咽mri、颈部和腹部b超、胸部正侧位x线片）结果，根据who实体瘤疗效评价标准，于治疗结束、治疗后第5周和第17周分别对原发灶和颈部转移淋巴结进行疗效评价。

5. 统计学方法：应用sas 8.2软件进行统计分析。两组间定量指标的比较，如果数据为正态性分布且方差齐性，则采用t检验，否则采用wilcoxon秩和检验。对于计数资料，四格表资料采用χ2检验，单项有序列联表资料采用秩和检验。显著性试验均为双侧检验，显著性水平α = 0.05。

结    果

1. 受试者资料：共137例晚期鼻咽癌患者入选本试验，其中男97例，女40例；年龄21 ~ 70岁，中位年龄46岁。karnofsky评分为80 ~ 90分，中位评分90分。按照国际抗癌联盟（uicc）1997年鼻咽癌分期标准，ⅲ期78例，ⅳ期59例。137例患者中，单放组67例，联合治疗组70例，构成安全性数据集。其中完成治疗的患者130例（部分患者治疗后未复查），构成全分析集（intent-to-treat population, itt集）；完全符合试验方案的受试者126例，构成符合方案集（per-protocol population，pp集）。itt集和pp集中，单放组和联合治疗组的各项基础指标均有良好的可比性（表1）。

2. 肿瘤完全缓解（cr）率：在itt集和pp集中，联合治疗组的肿瘤cr率均显著高于单放组，差异均有统计学意义（p均 < 0.05，表2）。

3. 有效率：治疗后第17周，itt集的联合治疗组有效率为100.00%，单放组为90.91%，差异有统计学意义（p = 0.02）；pp集的联合治疗组有效率为100.00%，单放组为92.31%，差异同样有统计学意义（p = 0.05）。

4. 生存质量评价：于治疗结束、治疗后第5周和第17周3个观测点，联合治疗组和单放组karnofsky评分差异均无统计学意义（p > 0.05，表3）。治疗结束、治疗后第5周，联合治疗组和单放组体重下降差异无统计学意义（p值分别为0.930和0.082），而治疗后第17周，联合治疗组患者的体重恢复比单放组明显（p = 0.026，表3）。

5. 不良反应：与h-r3相关的主要不良反应为发热，发生3例，发生率为4.28%，最高体温达39℃，对症治疗后缓解；头晕、血压下降2例，发生率为2.86%，血压最低达80/50mm hg，休息后缓解；皮疹发生1例，发生率为1.43%，可自行缓解；恶心发生1例，发生率为1.43%，可自行缓解。以上不良反应均未影响正常放射放疗。

头颈部肿瘤放疗常见的急性不良反应是照射部位的组织损伤，主要表现为皮肤的干湿反应、黏膜的充血和破溃、口干、中耳炎等。h-r3并未增加放疗的不良作用，两组放疗不良反应发生率相近，且均为ⅱ、ⅲ度不良反应，未出现ⅳ级不良反应（表4）。

6. h-r3对晚期鼻咽癌患者血常规的影响：联合治疗组血常规的变化与单放组相似，治疗后两组wbc、粒细胞百分比（gr）、淋巴细胞百分比（ly）、血红蛋白（hgb）和plt差异均无统计学意义（表5），表明h-r3对晚期鼻咽癌患者血常规无明显影响。

7. h-r3对晚期鼻咽癌患者各项生化指标的影响：使用h-r3后，联合治疗组患者各项生化指标均无明显变化，治疗前后差异均无统计学意义（表6）。

讨    论

egfr是一种具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体，在正常细胞中表达率较低，而在多种肿瘤细胞（包括非小细胞肺癌、头颈部肿瘤、胰腺癌、大肠癌、乳腺癌、肾癌等）中则有egfr的过度表达[4]。egfr参与细胞的增殖、分化和凋亡的调控[3]，其过度表达与肿瘤细胞的侵袭和转移以及不良预后显著相关[5]。

鼻咽癌绝大多数为低分化鳞状细胞癌，和许多其他头颈部鳞癌一样，egfr的过度表达率可高达60%，因而鼻咽癌是研究抗egfr单克隆抗体疗效的适宜研究对象。chua等[6]报道，在晚期鼻咽癌中，egfr阳性表达率为89%，而强表达者占72%，且无瘤生存率（36%）显著低于弱表达和阴性表达的患者（80%）。在过去10年中，egfr作为抗癌治疗的靶点已得到了广泛的研究[7]。王树森等[8,9]在细胞水平和实验动物水平验证了egfr抑制剂可以显著抑制鼻咽癌细胞的生长。这些研究结果均提示，egfr可以作为鼻咽癌治疗的靶点。

抗egfr单抗可以增加放疗或化疗对肿瘤细胞的杀伤作用[10,11]。h-r3是一种人源化抗egfr单克隆抗体，可以特异性阻断egfr及其介导的信号传递。加拿大和古巴已经进行了h-r3的ⅰ期和ⅱ期临床研究。在我国，h-r3于2002年2月通过了国家药品监督管理局的临床前研究审核（临床试验批件号2002sl0008），进入了临床试验阶段。winquist等[12]报道，h-r3联合放疗治疗局部晚期头颈部肿瘤的有效率为70%。crombet等[13]报道，h-r3联合放疗治疗晚期头颈部肿瘤的3年总生存率为66.7%，毒副作用轻微，仅高剂量（400 mg）组有1例患者出现了3度嗜睡反应，而放疗的不良反应无显著增加。本研究结果显示，联合治疗组的肿瘤有效率为90.2%，显著高于单放组，表明h-r3可以增加肿瘤对放疗的敏感性，与放疗有协同作用。

目前，进入临床研究的抗egfr单克隆抗体还有imc-c225、abx-egf、emd72000、mab icr62、mdx447和humax egfr等[14]，其中imc-c225（即美国imclone公司的嵌合单抗cetuximab，商品名Erbitux）备受全球关注，已于2004年2月13日获得美国食品和药品监督管理局（fda）批准，用于治疗已发生转移的晚期结直肠癌，在欧洲亦于2004年6月完成治疗晚期结直肠癌的注册，目前还在全球进行多个适应证的多中心ⅲ期临床试验。cetuximab的毒副作用主要是皮疹，70%以上患者会出现皮疹，而3度以上的不良反应主要为衰弱和呼吸异常（约占20%），2%出现过敏反应，约3%的患者影响正常放疗[15,16]。

h-r3的毒副作用更加轻微，药物相关性不良反应主要为发热等，均未影响正常的放疗。联合治疗组和单放组放疗相关性并发症发生情况相似，且无一例ⅳ级并发症出现。此外，h-r3对患者的生活质量无显著影响，治疗后17周，患者体重恢复甚至好于单放组，未发现h-r3对血常规、肝肾功能、血糖、总胆红素等有明显毒副作用。这可能是因为h-r3的人源化程度高，人抗鼠抗体反应小，由此带来的不良反应发生频率低，程度轻，患者耐受性好。

总之，重组人源化抗egfr单克隆抗体h-r3是一个安全有效的生物制剂，与放疗有协同作用，可以显著提高放疗的疗效，而且毒副反应与单纯放疗无显著性差异，为晚期鼻咽癌患者提供了一种全新的治疗方法，值得临床推广使用。

参考文献(略)