鼻咽癌新辅助化疗研究新进展

鼻咽癌治疗方案应根据病期、病变范围和患者的一般情况来决定。放射治疗是鼻咽癌首选治疗方法已被公认,Ⅰ、Ⅱ期单纯放疗即可获得良好的治疗效果,而患者就诊时多为晚期,Ⅲ+Ⅳ期约占85%[1]。局部复发和远处转移是晚期鼻咽癌根治性放疗失败的主要原因,5年生存率仅15%～40%[2],单纯放疗后约50%于5年内死亡,65%于10年内死亡,43%死于局部复发、进展,57%死于远处转移,后者成为鼻咽癌疗效失败的决定因素[3]。Lin报道[4]鼻咽癌远处转移2年生存率<10%,不治疗者中位生存期3～6个月,通过化疗治疗中位生存期8～12个月。如何改善晚期鼻咽癌病人的预后,已引起广泛的关注。新辅助化疗作为一种全身治疗,配合放射治疗能否进一步提高生存率,理论上对有中、高度远地转移危险患者的病情发展有抑制作用,降低远处转移率,同时增加局部控制率,但在近年来临床医学文献报道中,对新辅助化疗的效果存在一些争议,值得进一步探讨。

1　新辅助化疗的意义

新辅助化疗或称初始化疗,是对局限性肿瘤在根治性手术或放疗前,先作联合化疗,以期肿瘤缩小,减少局部治疗带来的损伤,并对可能已转移的其他的微小癌灶予以肃清或控制,改善预后。从细胞动力学观点看,手术或放疗杀灭局部肿瘤的机会较小,而有效的化疗药物根治肿瘤干细胞是可能的。特别是与对化疗敏感的肿瘤,可使肿块缩小,为放疗或手术治疗提供可行的条件,解除肿块对周围重要脏器的压迫,提高疗效。目前已在膀胱癌、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤见到效益。

2　不需要做新辅助化疗的依据

晚期鼻咽癌周围组织侵犯广泛,原发肿瘤异质性大,是产生化疗耐药的主要部位。反复化疗后机体抵抗力低下,延误放射治疗时间,生存下来的肿瘤细胞亚群具有抗化疗性,并可能产生加速再增殖和远处转移。另外,抗化疗肿瘤细胞亚群常具有抗放射治疗性,在其加速增殖后完全杀灭它们需要更大的放射剂量,则势必产生更大的放射损伤,特别是晚期鼻咽癌局部肿瘤较大者,更宜尽早开始放疗。放疗对晚期鼻咽癌有效,但首次治疗后局部复发及远处转移率仍很高,效果不甚理想。以DDP为主的综合治疗方案被临床广泛应用,但临床疗效各有差异,对晚期鼻咽癌短期疗效较好,可提高鼻咽癌局部控制率,但对远期疗效仍难以肯定。化疗后难于发现最佳的放射治疗体积,包括大部分患者的微小转移灶未被杀灭[5],影响放射设计的精确制定,使放疗剂量偏高或遗漏。化疗导致全身免疫功能下降,如果支持治疗不够,可引起营养不良、贫血、卡氏评分下降,从而影响疗效。Hareyama等[6]前瞻性研究80例局部进展性鼻咽癌,随机被分为2个周期的新辅助化疗组(DDP+5-Fu)和单纯放疗组,5年总生存率分别为60%、48%,无瘤生存率分别为55%、43%,经统计学处理差异无显著性,无远地转移生存率支持新辅助化疗,但差别仍无显著性。结论是对局部进展性鼻咽癌出现远地转移之前经历局部复发,局控率的提高可改善无局部复发生存率,但新辅助化疗不会改善总生存率和无病生存率,可能的解释是对于局部复发的病人不管是手术或再放疗仍然属于挽救性治疗,且局部进展期病人生存率高于远处转移者,局部复发率越高,生存率越差[10]。Chan等[7]应用PF方案cisplatin(100mg/m²),5-Fu(1 g/m²)连续72小时,放疗前诱导化疗2疗程治疗37例鼻咽癌,其2年总生存率、无瘤生存率与对照组无差别。Chua等[8]则采用DDP+Epi2～3疗程化疗加放射治疗334例晚期鼻咽癌,结果显示综合组3年总生存率和无瘤生存率分别为78%和48%,对照组分别为71%和42%,两组均无差异性,因此认为对晚期鼻咽癌不宜常规应用新辅助化疗。E,Cvitkovic[9]报道,采用更强烈诱导化疗方案,大剂量Cisplation、Epiruicin、BLM化疗三个疗程,有效率为98%(CR为66%),339例中晚期鼻咽癌临床试验,结果显示总生存率无明显提高,远处转移率未见降低,仅无瘤生存率明显提高。MaJ等[10]前瞻性评价局部进展期鼻咽癌新辅助化疗的作用(DDP100 g/m²,d1,BLM1 g/m²,d1-5,5-Fu0.8 g/m²,d1-5),与单纯放疗相比,5年总生存率分别为63%、56%。5年复发率分别为59%、49%,5年局部复发率为79%、75%,结果表明新辅助化疗未能增加局部进展性鼻咽癌的任何生存率。

3　需要做新辅助化疗的依据

理论上,新辅助化疗由于无放疗造成的纤维化,肿瘤组织血供良好,可在短时间内使鼻咽、颈淋巴结肿瘤负荷减少,增加放疗敏感性,抑制或杀灭远处转移的亚临床病灶,使鼻咽部肿瘤退缩,缓解对周围组织、神经压迫,缓解头疼、血涕、耳塞等症状,促进颅神经损害、颅底修复,同时使鼻咽肿物坏死脱落,溃疡愈合,这无疑对随后放疗有益。鼻咽癌连续滴注的PF方案的新辅助化疗,不仅本身对控制鼻咽癌原发灶和颈淋巴结转移灶方面有效,且对随后的放疗有放射增敏作用,可作为放疗敏感性的预试手段,这点与文献报道相一致[11]。即使无效,诱导化疗后的淋巴结变软且松动,融合性、固定的淋巴结退缩分开,为随后的放疗布野创造有利条件,放疗设计简单,放疗后残留率低,各种放射性损伤小,提高了生活质量。顺铂和氟脲嘧啶主要通过抑制肿瘤细胞的DNA合成,对其有杀伤和抑制作用,改变肿瘤细胞的增殖动力学,从而增加敏感性,二者作为新辅助化疗,是基于该药物易达到病灶局部且能有效的杀灭肿瘤细胞。因此,放疗前的新辅助化疗较单纯放射治疗不仅可治疗原发灶,同时全身的隐匿灶得到早期的治疗,有效的化疗联合放射治疗进一步增加局部病灶的控制,减少转移和复发,改善近期疗效且能提高远期生存率。已有多项研究表明新辅助化疗可提高无远处转移生存率、无病生存率和总生前率[11,12,13]。近年来采用DDP为主的联合化疗方案取得较高的缓解率,其中以DDP+5-Fu的PF方案疗效最佳,缓解率可达50～80%,CR可超过50%[14],Hongs等[12]则采用DDP+5-Fu诱导化疗加放疗治疗137例鼻咽癌,化疗组5年生存率为63%,单放组为52%,远处转移分别为6%、34%。结果有统计学意义。今年来,已有鼻咽癌远处转移通过化疗治疗为主的综合治疗而长期生存的报道[3]。TeoPM等[15]行191例鼻咽癌淋巴结阳性新辅助化疗(DDP100 g/m²d1,5-Fu1.0 g/m²,d1-3)与同期409例病人单纯放疗相对比,通过化疗可增加淋巴结阳性的T3和T3-Ⅳ的局控率,减少晚期复发率,并分析局部进展期鼻咽癌局控率的提高可通过新辅助化疗明显缩小原发肿瘤,导致肿瘤体积和放射体积之间的安全空白区增加来解释,认为新辅助化疗应成为淋巴结阳性的T3鼻咽癌综合治疗措施的主要部分。

4　新辅助化疗的并发症

新辅助化疗在杀死肿瘤细胞的同时也不同程度的对局部或全身器官造成损害,包括骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜反应等。Hareyama报道[6]2个周期新辅助化疗(DDP+5-Fu)有关的毒性,最常见的消化道反应(恶心、呕吐)3度为25%,4度为2.5%;血液毒性发生率为65.5%,1度为35%,2度为23%,3度为5%。Amr[17]报道49例接受2疗程新辅助化疗(DDP+5-Fu),恶心、呕吐2～3度为82%,粘膜炎1～2度18.4%,神经毒性1度为10.2%,血液毒性3度为4.1%。两组资料中均未有病人因化疗毒性而终止放疗的进行,提示新辅助化疗可以安全的配合放疗,以达到根治肿瘤的目的。

5　鼻咽癌新辅助化疗存在的问题

目前认为新辅助化疗适应症主要有(1)T3-4;(2)巨大淋巴结转移者;(3)鼻咽癌引起症状严重者。多项研究表明新辅助化疗仅有高度的肿瘤反应率,但无生存率的获益[8,9]影响新辅助化疗疗效的原因可能是:(1)病例的选择。大多数学者认为Ⅰ、Ⅱ期鼻咽癌不需做化疗,Geara等[11]认为许多研究未能显示化疗对总生存率有益是这些研究中入选了Ⅰ、Ⅱ期患者。而在他的研究中,绝大多数患者是IV期病例,提示新辅助化疗仅对高危远地转移因素的病例有增益作用;(2)目前头颈部新辅助化疗最常应用的药物为DDP+5-Fu,其标准剂量及化疗的疗程等尚未统一,以至临床报道疗效差别较大。大多数作者认为新辅助化疗至少3个周期,且较低的剂量不足以杀灭微小转移灶[10],且会产生相反的结果[16]。Amr等[17]研究认为鼻咽癌新辅助化疗至少3个周期,低于标准剂量的2个周期化疗主要是担心高剂量化疗与放疗协同引起不良反应,而低剂量化疗会引起较低的反应率和较高的局部复发率和远处转移。该作者同时认为,对新辅助化疗较差反应率可看作高危病人,应该及早行放疗,然后行巩固化疗,以减少远处转移的机会;(3)新辅助化疗与放疗间隔时间。放射生物研究表明[18],初次外照射2～4周后,残留肿瘤克隆会发生加速增殖,化疗会产生类似加速增殖,故诱导化疗后应尽早开始根治性放疗至关重要。缩短化疗与放疗间隙、避免放疗延迟,以免耐药肿瘤细胞发生转移。

6　展望

为提高疗效,防止耐药性产生,需进一步探索多方案交替、多疗程巩固化疗加放疗的综合治疗方法。随着抗肿瘤药物不断推出,及更加有效联合化疗方案,对高危局部进展性鼻咽癌进行放疗前的新辅助化疗的临床试验研究,以及方法学中的药物配伍、用药时间及药物的剂量的选择,可进一步明确化疗联合放疗对晚期鼻咽癌治疗中的价值。综上所述,鼻咽癌放射治疗配合新辅助化疗较常规放射治疗是否能提高生存率和局部控制率,仍需大量病例不断总结,临床剂量、方案标准规划统一,反复的临床验证,多机构共同协作才能得出正确结论。（参考文献略）