拉帕替尼： ErbB2过表达乳腺癌治疗的又一有力武器

拉帕替尼： ErbB2过表达乳腺癌治疗的又一有力武器

作者：Peter　Fasching　德国埃尔朗根大学附属医院 2007-11-28

乳腺癌作为女性中最常见的恶性肿瘤，同时也是妇女因癌症死亡的主要原因。近年来该病发病率呈明显上升趋势。同时针对乳腺癌的基础研究也不断进展，对和乳腺癌预后及治疗相关的靶点的认识也更加明确。特异性针对乳腺癌有效靶点，安全性好，服用方便的药物成为研究热点。

曲妥珠单抗:治疗乳腺癌试验证明ErbB2是有效靶点

曲妥珠单抗是一个针对ErbB2（HER2）受体的大分子单克隆抗体，临床试验（M77001）已经显示其与化疗联合治疗ErbB2（HER2）阳性的转移性乳腺癌的疗效。然而，接受曲妥珠单抗治疗的ErbB2（HER2）阳性的乳腺癌患者中有部分患者对其不敏感；而对其有效的患者也大多在一年内有耐药性出现；同时曲妥珠单抗无法穿过血脑屏障，对脑转移没有预防及治疗作用；且心脏毒性较为常见，其中，严重心衰的发生率在四项辅助治疗的试验中为0.4%～3.9%。这些都限制了曲妥珠单抗在乳腺癌治疗中的应用。

拉帕替尼:治疗曲妥珠单抗耐药的乳腺癌患者有效

拉帕替尼是一种新型的、直接抑制受体胞内EGFR（ErbB1）及ErbB2（HER2）酪氨酸激酶的双重抑制剂。拉帕替尼在基础研究中即显示其独特的抗肿瘤特性，对曲妥珠单抗耐药的、p95变异的、及PTEN缺失的乳腺癌细胞敏感。在与卡培他滨联合治疗既往经曲妥珠单抗治疗的ErbB2（HER2）阳性的晚期或转移性乳腺癌（MBC）患者的临床试验中（EGF100151），拉帕替尼+卡培他滨与卡培他滨单药相比，可显著延长患者的疾病进展时间(TTP)6.2月 vs 4.3月（P=0.00013）(图1)，客观缓解率(RR) 23.7% vs 13.9%（P=0.017）。同时，联合治疗组中脑转移的发生率显著低于单药治疗组：2% vs 6%（P=0.045）。

该试验中期分析结果经独立数据审核委员会审核后，根据其明显的疗效优势及良好的安全性数据，一致通过提前终止试验入组的建议，伦理委员会还建议向受试者告知试验结果，并向所有受试者提供拉帕替尼+卡培他滨的联合治疗。

拉帕替尼:在ErbB2阳性的MBC中一线治疗显疗效

EGF30001是一项拉帕替尼+紫杉醇作为局部晚期或MBC一线治疗的临床试验。在对ErbB2（HER2）阳性的亚组分析结果中，联合治疗组的总缓解率(60% vs 36% P=0.027)，TTP(8.1月vs 5.8月 P=0.011)，PFS(7.9月vs 5.2月 P=0.007)均明显高于紫杉醇单药治疗组（图2），其总体疗效与曲妥珠单抗作为一线治疗时的试验结果相似。

    而EGF103009试验的结果则显示了拉帕替尼在治疗炎性乳癌中的临床疗效。炎性乳腺癌作为乳腺癌的一种特殊类型，进展迅速，预后差。拉帕替尼+紫杉醇对ErbB2阳性的炎性乳腺癌的临床缓解率达到72%（CR+PR）。

拉帕替尼:可有效针对ErbB2阳性乳腺癌的脑转移

在经曲妥珠单抗治疗的ErbB2阳性乳腺癌中，发生脑转移的比例为29%~43%。如何应对曲妥珠单抗治疗后出现的脑转移增多是临床医师面对的难题。

EGF105084试验显示：在治疗伴有脑转移的ErbB2阳性乳腺癌Ⅱ期临床试验中，241例患者既往均使用过曲妥珠单抗治疗及全脑放射治疗后肿瘤进展，每天口服拉帕替尼750 mg，bid。15例患者（6%）达到PR，102例患者（42%）稳定8周以上，临床反应者的中位PFS为15.1周。该试验显示了拉帕替尼单药治疗用于ErbB2阳性的乳腺癌导致复发性脑转移患者的疗效。结合EGF100151中显示的拉帕替尼+卡培他滨对乳腺癌脑转移的预防作用，以拉帕替尼为主的联用方案将成有ErbB2阳性乳腺癌脑转移预防和治疗的未来研究热点。

拉帕替尼:与其他药物组合的辅助治疗试验正在进行中

拉帕替尼在乳腺癌辅助/新辅助治疗中的作用值得进一步的研究，目前正在进行的ALTTO试验比较拉帕替尼、曲妥珠单抗、拉帕替尼与曲妥珠单抗联用或贯序在辅助治疗中的效果，将对这一问题提供解答。

同时，寻找新的疗效预测的生物学标记，新的靶向治疗方法及新的治疗组合，也将是是未来乳腺癌研究的重点。