芳香化酶抑制剂的临床应用与药物选择

临床应用与药物选择

   在绝经前妇女中，雌激素主要经卵巢的芳香化酶产生，此酶可以使雄激素转变为雌激素，这一过程受垂体的卵泡刺激素和黄体生成素的控制。在正常反馈环调控下，可由垂体分泌促性腺激素促进雌激素的分泌，以对抗雌激素的减少，因此，对绝经前妇女单独使用芳香化酶抑制剂不是一个可行的治疗选择。相反，对于绝经后妇女，其卵巢不再产生雌激素，雌激素主要来源于脂肪、肌肉和肝脏等外周组织。此过程不受垂体调控，雄激素经由周围的芳香化酶变成雌激素。由于没有反馈环对抗芳香化酶抑制剂产生的效果，故绝经后妇女服用芳香化酶抑制剂后可大大受益。

   芳香化酶的活性位点包括由一个含亚铁血红素的复合物，它是作用于类固醇合成雄激素并将其转化为雌激素的一系列过程的最后一步，在癌细胞中可以调控雌激素在细胞内水平。80％ER阳性的绝经后乳腺癌患者的肿瘤组织内由芳香化酶活性。

   第一代芳香化酶抑制剂的代表药物为氨鲁米特，因副反应大而且使用不方便而停用。第二代芳香化酶抑制剂的代表药物为福美司坦，由于疗效并不优于他莫昔芬（TAM）而停用。

第三代芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦由于高度选择性的抑制芳香化酶，因此特异性强，而副作用明显降低，在临床上广泛使用。

（一）         阿那曲唑     

商品名：瑞宁得（产地：英国阿斯利康）

瑞婷（产地：重庆华邦）

在大型临床试验结果表明：在阿那曲唑与他莫昔芬（TAM）用于乳腺癌辅助治疗的疗效结果对比：阿那曲唑在无病生存率、复发时间和原发性对侧乳腺癌的发生都要优于他莫昔芬（TAM）。另外阿那曲唑组患子宫内膜癌和血管栓塞性疾病的发生率显著低于他莫昔芬（TAM）组。对于ER（+）PR（－）的乳腺癌病人，阿那曲唑与他莫昔芬（TAM）的风险比是1.48，相对危险降低52％，显示阿那曲唑对这种病人的疗效显著由于他莫昔芬（TAM），其原因可能是由于表皮生长因子受体如Her-2不同所致。在试验中还提示在序贯使用他莫昔芬（TAM）和阿那曲唑的疗效由于单用他莫昔芬（TAM）。

（二）           来曲唑

商品名：弗隆（产地：北京诺华）

芙瑞（产地：江苏恒瑞） 

     在一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5187例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服他莫昔芬（TAM）5年，随后分为两组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。结果显示，在两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为75例和132例，4年无病生存率分别为93％与87％。这一结果表明，在给予标准他莫昔芬（TAM）治疗5年后，再使用来曲唑5年能进一步提高疗效。

（三）           依西美坦

商品名：依斯坦（产地：海南通用）

阿诺新（产地：法玛西亚普强）

      依西美坦的结构与天然雄烯二酮相似，是一种不可逆的芳香化酶抑制剂。在新的临床试验结果表明与他莫昔芬（TAM）5年标准治疗相比，在他莫昔芬（TAM）治疗2～3年后改用依西美坦治疗可显著提高绝经后乳腺癌患者的无瘤生存率。副反应明显小于他莫昔芬（TAM）。目前多数医生对数据进行讨论后，可以考虑使用阿那曲唑替代他莫昔芬（TAM）作为辅助治疗。但是，现有的数据并没有说明现在服用他莫昔芬（TAM）的病人是否可改换成阿那曲唑。绝经前妇女不适合阿那曲唑治疗。芳香化酶抑制剂阿那曲唑可以用于对他莫昔芬（TAM）过敏或不能耐受的患者。43

总结：在2005年的NCCN乳腺癌辅助内分泌治疗中，指出：

1、   绝经前患者先用他莫昔芬（TAM）2～3年±卵巢抑制或去势，2～3年后如果患者绝经，可由两种选择：继续使用他莫昔芬（TAM）直至5年后再来用来曲唑5年。或改用依西美坦或阿那曲唑2～3年，共用内分泌治疗5年。如果未绝经，则完成5年他莫昔芬（TAM）治疗，如果仍未绝经，中止内分泌治疗，如果绝经，则再服用来曲唑5年。

2、绝经后患者，有四种选择①阿那曲唑5年。②他莫昔芬（TAM）2～3年后改成依西美坦或阿那曲唑治疗3～2年，共治疗5年③他莫昔芬（TAM）4.5～6年后改用来曲唑5年④如果患者有使用阿那曲唑的禁忌症或拒绝使用阿那曲唑可以使用他莫昔芬（TAM）5年。