拉帕替尼（Lapatinib）：晚期乳腺癌分子靶向治疗新药

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分子靶向药物拉帕替尼（Lapatinib）——晚期乳腺癌患者的新选择

 

在全球范围内，乳腺癌是妇女恶性肿瘤中最常见的一种。据统计，2002年世界范围内乳腺癌的发病人数为1,115,129人，死亡人数为410,712人。在中国，新诊断为乳腺癌的患者数已增至126,227人，死亡人数为36,630。近20年来，针对早期乳腺癌通过手术治疗结合辅助化疗和激素治疗等综合疗法已成功减少乳腺癌的复发率和死亡率，但对于转移性乳腺癌现在仍缺乏有效的治疗方法。对于转移性乳腺癌患者的总体生存期及病情缓解状况，联合化疗方案较单药序贯治疗无明确的优势，但是，单药化疗合并新靶点治疗药物较传统的细胞毒药物化疗方案有更好的治疗效果。
   
HER基因家族成研究热点
　　人ErbB受体属于I型受体酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌症患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受体通常过度表达或发生其它改变。目前已知人类表皮生长因子受体-2(ErbB-2、HER-2)是目前认识较为清楚的与乳腺癌关系密切的人类癌基因，它在乳腺癌中的高表达往往预示着易有淋巴结转移和肿瘤分化差，预后不佳。随着对HER-2研究的深入，它已经成为乳腺癌特异性治疗的靶分子之一。

　　拉帕替尼(Lapatinib)是可逆的酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的机理为抑制细胞内的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位点阻止肿瘤细胞磷酸化和激活，通过EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同质和异质二聚体阻断下调信号。

多受体靶向治疗降低肿瘤转移和复发
　　越来越多的证据表明，与单受体靶位治疗相比，使用抗体或小分子抑制剂的多受体靶向治疗可能是更有效的治疗策略。例如，酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)合并曲妥珠单抗对ErbB2过度表达的人乳腺癌SKBR-3细胞系和BT-474细胞系凋亡的诱导作用强于单一抑制剂。

　　另外，Lapatinib对转化生长因子激活的结肠癌细胞显示出比ErbB1或ErbB2的单一抑制剂更强的抑制作用。这些数据表明ErbB1与ErbB2的双重抑制剂可能较单一抑制剂具有更好的治疗效果。

　　2006年ASCO(美国临床肿瘤学会)年会上，公布了Lapatinib联合希罗达比较希罗达单药治疗复发性晚期或转移性乳腺癌的研究结果：其两项主要观察指标疾病进展时间(TTP)和无疾病进展时间(PFS)有显著的疗效，其中中位TTP延长87.3%，中位PFS延长106.1%，说明Lapatinib对转移性乳腺癌患者有明显疗效，能显著改善患者的生存时间。同时观察到的Lapatinib副作用主要为皮疹和腹泻，无明显的血液系统毒副作用。

　　Lapatinib由英国葛兰素史克公司研发，国外临床结果表明该药明显改善乳癌病人的缓解率和生存期。广州、北京、上海等全国20余家三甲医院正在参加Lapatinib治疗伴有HER-2阳性转移性乳腺癌病人的临床研究。该研究已获国家药监局和伦理委员会批准，预计整个研究时间3年，入组病人将采用Lapatinib联合紫杉类治疗与单用紫杉类抗癌药进行比较，观察其疗效。

　　凡18岁以上，经乳腺癌根治术及辅助化疗后复发转移的患者，如其未曾接受任何化疗同时存在可评估病灶，均有机会参加该研究。经筛选合格后，参加本项研究者的治疗药物及相关检查费用将由申办单位支付。 

 

 Lapatinib是一个针对ErbB1/ErbB2酪氨酸激酶的、口服的小分子化合物。临床前资料和I期临床研究表明，有部分IBC患者可能对lapatinib治疗特别敏感。为了确认这些初期的观察结果并识别能预测IBC敏感性的肿瘤特征，作者启动了EGF103009临床研究。

　　研究中根据肿瘤活检分析结果，把复发/难治性IBC患者分为A组(ErbB2过表达：IHC　2～3+ /FISH+)或B组(ErbB1 +/ErbB2无过表达)，两组患者均接受lapatinib (1500mg/天)治疗。如果出现肿瘤CR/PR，在56天时记录临床缓解情况，在84天时进行疗效确认，此后每8周1次。根据RECIST标准以及皮肤病变的缓解情况评价靶病灶。治疗前对肿瘤活检组织中ErbB2，p-ErbB2，ErbB1，p-ErbB3，IGF-IR，PTEN，ER/PR，E-cadherin，β-catenin以及Rho B/C的表达进行IHC定量分析。入组的34例患者中，22例患者取得临床缓解，其中17例患者有活检分析(A组11例，B组6例)。根据RECIST标准和皮肤病变情况，A组11例中有8例(72%)患者对lapatinib有效，而B组中患者均无效。所有有效的患者(i) ErbB2 (IHC 2～3+ 或FISH+)过表达，(ii) p-ErbB2 (2～3+)表达增高，(iii) IGF-IR协同表达，以及(iv)表达活化的p-ErbB3。PTEN的状况并不影响lapatinib的疗效。治疗过程中出现的一般是1/2度的皮肤和胃肠道毒性，有1例3度心脏毒性的患者退出了研究。

　　研究认为，ErbB2过表达能预测IBC患者对lapatinib的疗效。ErbB2、p-ErbB2表达增高以及IGF-IR协同表达能预测复发/难治性IBC患者对lapatinib单药的疗效。这一事实表明根据生物学而非组织学特点选择患者进行治疗的重要性，这将有助于在乳癌中发挥ErbB激酶抑制剂的最佳疗效。[2006 ASCO年会Abstract No：502，作者N. L. Spector等]

拉帕替尼泊

研究人员报告，双重egfr激酶抑制剂lapatinib可诱导约半数参加i 期研究的晚期难治性实体瘤患者出现部分反应或疾病稳定。药物相对无毒性。
　　lapatinib (gw572016, glaxosmithkline)可逆地抑制erbb1和erbb2酪氨酸激酶。研究负责人howard a. burris iii博士及其同事指出，靶向erbb1或erbb2的药物已经显示了临床功效，提示erbb2和erbb1同时抑制是一种引人注目的治疗策略。
　　研究人员治疗了67例表达erbb1和/或过表达erbb2的患者，随机指定他们服用5种剂量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的试验期之后，继续进行治疗直到患者出现疾病进展、治疗毒性或退出试验。研究结果发表于8月10日的《临床肿瘤学杂志》（j clin oncol 2005;23:5305-5313）上。
　　作者指出，药物普遍耐受良好，有44例患者发生了药物相关性不良事件，大多数为1或2级腹泻、皮疹、恶心和疲劳。有5例3级不良事件（腹痛、皮疹、腹泻和胃食管反流病），但无药物相关的4级不良事件或死亡。2例患者中断治疗。在59例评估疾病状况的患者中，4例患者有部分反应，24例病情稳定。每日650至1600 mg 剂量均可观察到临床活性。12例患者接受lapatinib治疗至少6个月，4例1年以上。
　　burris博士的研究组指出，药物治疗后反应者和无反应者之间无显著差别，提示反应者和无反应者之间的差别可能在于肿瘤固有的生物学状况。

Lapatinib——新型的乳腺癌双靶向治疗药物

人ErbB 受体家族可以调控多个细胞信号途径，从而影响细胞生长、增殖以及细胞程序性死亡或凋亡。ErbB 受体突变或过量表达与包括乳腺癌在内的多种肿瘤的发生、发展、浸润和转移相关，且此类患者预后较差。因此以调节ErbB 受体表达水平为目的多种肿瘤治疗策略已成为肿瘤药物开发的热点。

乳腺癌是在全球女性最常见的一种恶性肿瘤，也是女性的第一大癌症死因。乳腺癌患者EGFR 和ErbB2 基因扩增和/ 或受体过量表达与疾病进展加快，生存期缩短相关。抗ErbB2 MoAb 的曲妥珠单抗是第一个获准上市的ErbB2 靶向的药物，它与化疗联合治疗ErbB2过量表达的晚期乳腺癌显示了显著的抗肿瘤活性并可以明显延长生存期。然而，曲妥珠单抗并不是对所有ErbB2 表达过量的乳腺癌患者都有效，究其原因可能是因为有些患者对该药存在着耐药性。

Lapatinib 是第一个可以同时阻抑EGFR(ErbB1) 和HER2(ErbB2) 受体的酪氨酸激酶，且每日只需口服一次的分子靶向药物。2007 年3月13 日，美国食品药品管理局(FDA) 批准Lapatinib 和希罗达®( 卡培他滨) 联用治疗HER2(ErbB2) 过度表达且经蒽环类药物、紫杉醇和曲妥珠单抗治疗过的晚期或者转移性乳腺癌患者。该项批准是基于一项大型全球多中心、随机对照的三期临床试验。该试验入组了399 名患者，随机分组分别接受Lapatinib 联合希罗达或单用希罗达治疗。联合治疗组患者疾病进展时间为8.4 月，而单药组为4.4月。两组间的差别有明显的统计学意义，其风险率(Hazard Ratio) 为0.49(95% CI: 0.34-0.71，P <0.001)，表明联合用药组患者的疾病进展风险比对照组降低了51%。两组患者因副作用而导致停药的几率类似，联合治疗组最常见的副作用包括腹泻、手足综合征、恶心、疱疹、呕吐和疲劳。198 名患者接受联合用药，仅3 例患者出现无症状(2 级) 的左心室射血分数(LVEF) 下降，1 例出现有症状(3 级)LVEF 下降。

有关lapatinib 更多的临床研究正在全球范围内进行，旨在探索该药在乳腺癌其他治疗阶段以及其他癌症治疗中的疗效。目前，一项以注册为目的、评价Lapatinib 与紫杉醇联合一线治疗晚期转移性乳腺癌的疗效和安全性的大型国际多中心合作研究正在中国开展，该试验已在北京、上海、广州等13 个城市的20 余家肿瘤研究机构开展。此外，Lapatinib 用于早期乳腺癌患者的预防术后复发的研究、用于晚期转移性乳腺癌患者的二线治疗及用于其他肿瘤患者如胃癌、肾癌的研究也将陆续在中国开展。

I/II期临床试验证实Lapatinib治疗晚期乳腺癌有效

lapatinib是一个口服的、可逆性的egfr/erbb2酪氨酸激酶抑制剂。i/ii期临床试验证实lapatinib治疗晚期乳腺癌有效。这是作者报告随机开放性iii期临床试验(egf20001)的第一个结果，该试验比较免疫组化有egfr/erbb2表达的转移性肾癌(rcc)接受lapatinib和激素治疗(ht)的疗效。观察的主要终点指标是肿瘤进展时间(ttp)和总生存(os)。

    一线细胞因子治疗失败的晚期rcc患者，根据kps功能状态评分和转移灶数目进行分层随机接受lapatinib 1250mg每日1次口服或ht。主要的疗效终点指标是ttp。在双侧5%显著意义水平上，90%统计效力可以检测到ttp增加50%(如4月vs.6月)。全部患者的影像扫描资料由独立的影像阅片负责解释。截至ttp分析时，随机入组了417例患者，报告了298例ttp事件。两组间的人口学和基线时特征相似，收集结果如下：中位年龄61 岁，iv期占97%，kps 90-100分占59%，转移灶>2个占49%，曾行肾切除术占94%，先前ifn治疗占64%。试验中，未观察到预期以外的毒性，lapatinib 和ht药物相关的ae(各个级别)包括皮疹(44%vs.3%)、腹泻(40% vs.3%)。lapatinib 和ht的中位ttp分别是15.3周和15.4周，(风险比hr=0.94; p=0.60)，中位生存期分别是46.9周和43.1周(hr=0.88; p=0.29)。在241例egfr过表达(免疫组化3+)的患者中，lapatinib和ht的中位ttp分别是15.1周和10.9周(hr=0.76; p=0.06), 中位生存期分别是46.0和37.9周(hr=0.69; p=0.02)。这些结果已经经cox回归分析证明，免疫荧光原位杂交(fish)检查的评价正在进行中。

    研究认为，与激素治疗相比，lapatinib作为egfr/erbb2的双重靶点抑制剂治疗复治的egfr过表达的晚期rcc患者能明显延长患者的总生存。[2006asco abstract no：4502，作者a. ravaud等]