贝伐单抗治疗乳腺癌进展

贝伐单抗治疗乳腺癌进展

作者：任文晓　江泽飞　宋三泰　军事医学科学院307医院乳癌科

贝伐单抗的抗肿瘤机制 

肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的生成。新生血管的生成受许多因子调控，如 VEGF、转化生长因子、表皮细胞生长因子等。其中VEGF对于血管内皮细胞的作用最显著，在肿瘤血管生成过程中起着关键作用。VEGF与其他信号共同促进血管侵入肿瘤，使肿瘤具备潜在转移的能力。

VEGF在多种肿瘤细胞中过表达，与生存率下降直接相关。Foekens等检测了845例乳腺癌患者的VEGF表达水平，发现VEGF高表达的患者对环磷酰胺（CTX）联合阿霉素(ADM)、5－氟尿嘧啶（5－FU）化疗和环磷酰胺（CTX）联合甲氨喋呤(MTX)、5－FU化疗（即CAF、CMF方案）以及三苯氧胺内分泌治疗易产生耐药。有研究显示,VEGF低表达者无病生存期(DFS)及总生存期(OS)长于高表达者。VEGF与患者的DFS有显著相关性，与淋巴结阳性和Ⅲ期乳腺癌患者的OS有显著相关性。研究资料证明VEGF不仅在淋巴结阳性而且在淋巴结阴性的乳腺癌患者中，均可作为一项重要的预后指标。

因VEGF对成体作用局限，抑制它对人体产生的不良反应很小。贝伐单抗即为针对VEGF的重组人源化单克隆抗体，可与VEGF结合，阻止VEGF与血管内皮细胞上的VEGF受体结合，从而抑制VEGF调控的信号通路，进而抑制肿瘤血管的生成。通过降低间质内压、减少血管密度、改善药物运输等机制而使肿瘤血管系统正常化。

贝伐单抗治疗乳腺癌的临床应用

Ⅰ期临床研究

一项Ⅰ期临床研究中，25例标准治疗失败的晚期肿瘤患者分别给予不同剂量的贝伐单抗（0.1mg/kg，0.3 mg/kg，1.0 mg/kg，3.0 mg/kg，10.0 mg/kg），静脉滴注90 min，于第0、28、35、42天给药。另一项为12例晚期肿瘤患者接受贝伐单抗 3.0mg/kg与化疗联合应用。试验中患者耐受性良好，剂量可增加至10.0mg/kg，未出现剂量限制性毒性，与化疗药物联合也未见明显的不良反应。不良反应有虚弱、头痛和恶心，均为Ⅰ、Ⅱ度。

Ⅱ期临床研究

Cobleigh主持了一项有关单药贝伐单抗的开放性Ⅱ期临床试验，用于评价接受过治疗的晚期乳腺癌患者的安全性和疗效。75例复发转移性乳腺癌患者分别接受贝伐单抗 3mg/kg(n=18)、10mg/kg(n=41)和20mg/kg(n=16)，每2周静脉滴注一次。其中28%的患者为HER2阳性。4例患者因不良反应不能继续治疗，16%（12/75）的患者完成了6个月的试验，接受了13个疗程的贝伐单抗单药治疗。总有效率为9.3%，中位持续反应时间为5.5个月，1例患者达到了CR,6例达到了PR。在第22周肿瘤评估时，仍有16%（12/75）的患者病情稳定。在10mg/kg剂量组，17%的患者在第22周复查时疾病稳定或好转，7%的患者持续1年疾病稳定。结果表明贝伐单抗 10mg/kg为最佳剂量，每2周1次，毒副反应可耐受。不良反应中，高血压的发生率为22%（17/75）。20mg/kg组的4例患者出现严重的偏头痛、恶心、呕吐等症状，均为剂量限制性毒性，低剂量组未出现此类反应。24%（17/72）的患者出现了蛋白尿。另外有血栓形成的发生，既往曾接受过蒽环类药物治疗的患者有充血性心衰的病例发生。

Burstein等报道了一项Ⅱ期临床试验，是关于贝伐单抗联合长春瑞滨治疗乳腺癌的研究结果。55例晚期乳腺癌患者给予贝伐单抗 10mg/kg,每2周1次，长春瑞滨25 mg/m2 ，每周1次，用药直到疾病进展或出现不可耐受性毒副反应。研究发现有效率为31%（17/55），其中1例CR，16例PR。结果表明贝伐单抗联合长春瑞滨治疗乳腺癌耐受性良好，高血压、蛋白尿、鼻衄等不良反应发生较少，有1例心包积液发生，未发现严重的出血、血栓形成等不良反应，其它不良反应被认为与曾接受过长春瑞滨治疗有关。

另有一项用以评价贝伐单抗联合多西紫杉醇治疗局部晚期乳腺癌的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验，入组患者给予贝伐单抗 10mg/kg,每2周1次，同时给予多西紫杉醇35 mg/m2，每周1次，连用6周，8周为一周期。此项研究仍在进行中。

Ⅲ期临床研究

2005年ASCO大会上，美国Miller等报道了一项国际多中心的开放性随机Ⅲ期临床试验（ECOG2100）的结果。该试验比较紫杉醇每周给药方案联合贝伐单抗与单用紫杉醇一线治疗复发或转移性乳腺癌的疗效。共有715例患者入组，一组单药紫杉醇90mg/m2，第1、8、15天用药；另一组在此基础上加用贝伐单抗 10mg/kg在第1、15、28天使用，每4周重复。联合组和单药组在有效率（28.2% vs 14.2%,P<0.0001）,中位无进展生存期(10.97个月 vs 6.11个月,P<0.001),总生存率（HR=0.674,P=0.01）方面均存在显著差异。同时，联合组在药物不良反应方面的发生率要高于单药组，发生了较多与贝伐单抗相关的毒性：如Ⅲ级和Ⅳ级高血压、出血、蛋白尿、Ⅲ和Ⅳ度神经毒性。结果显示，贝伐单抗联合紫杉醇治疗复发转移性乳腺癌可进一步提高疗效，患者耐受性较好。

一项关于比较贝伐单抗和卡培他滨联合与卡培他滨单药治疗晚期转移乳腺癌的开放性随机化Ⅲ期临床试验研究，共入选462例患者。给予贝伐单抗 15mg/kg,静脉滴注，每3周1次，卡培他滨1250mg/m2，第1和第14天，口服给药，每3周重复。结果显示,虽然两组比较在总有效率 (ORR)方面差异有显著统计学意义（19.8% vs 9.1%），但无进展生存时间（PFS）却未得到理想结果（4.9个月 vs 4.2个月）。联合组未增加与卡培他滨相关的毒性，也未出现与贝伐单抗有关的严重毒副反应。

“将乳腺癌生物治疗相结合”的研究

有证据显示,HER2和VEGF信号通路在乳腺癌分子水平上存在某种相互作用，而最终可导致肿瘤细胞的增殖。并有数据初步显示在HER2过表达的乳腺癌细胞中可引发VEGF表达的上调。Pegram等进行了有关“将乳腺癌生物治疗相结合”的Ⅰ期和Ⅱ期试验，证实曲妥珠单抗与贝伐单抗联合比单用曲妥珠单抗和单用贝伐单抗均更能抑制肿瘤的生长。联合曲妥珠单抗及贝伐单抗治疗可能对HER2过表达的复发转移性乳腺癌患者有益，有关此治疗方面的试验值得进一步研究。

贝伐单抗在临床应用中仍存在一些问题。2006年美国NCCN指南已推荐贝伐单抗联合紫杉醇用于晚期乳腺癌的治疗。但目前临床尚缺乏预测贝伐单抗治疗是否有效的生物学标记物,且其生产成本较高，尚不推荐其作为乳腺癌分子靶向治疗的标准方案，因此贝伐单抗至今还未被正式批准用于乳腺癌的治疗。期待更多的临床试验出现令人鼓舞的结果,更多的分子新靶点药物应用于临床，为肿瘤患者带来更多治疗的机会。

参考文献（略）