乳腺癌靶向治疗药物研究进展

乳腺癌靶向治疗药物研究进展

中国热带医学2007年第7卷第4期

1赵丹丹，2朱中元 ，3张春发

1．华南热带农业大学环境与植物保护学院；

2．海南医学院附属新华医院；

3．华南热带农业大学国家生物技术重点实验室

摘要： 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率均居女性癌症首位。在科学家探索癌症治疗的各种策略中，靶向治疗特异性强，效果显著，基本上不损伤正常组织，因此是肿瘤治疗中最有前景的方案。靶向治疗应用于乳腺癌也正是目前国内外研究的热点。现主要从抗体药物、小分子药物和芳香化酶抑制剂三个方面综述近年来在乳腺癌治疗药物的研究进展。

关键词：乳腺癌；靶向治疗；单克隆抗体；小分子药物；芳香化酶抑制剂

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。全世界每年约有120万妇女发病，有5O万妇女死于乳腺癌。乳腺癌具有发病率高的特点，颇具侵袭性，但病程进展缓慢，自然生存期长。目

前，乳腺癌治疗有了长足的进步，手术、放疗、化疗、内分泌治疗已并列成为乳腺癌确有疗效的四大治疗手段。对肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的分子机制研究的深入使人类靶向性治疗肿瘤成为可能。分子靶向治疗药物的出现和在临床的广泛应用，使得靶向治疗在肿瘤的综合治疗中发挥了日渐重要的作用。靶向治疗特异性强，效果显著，基本上不损伤正常组织，因此肿瘤靶向治疗是肿瘤治疗中最有前景的方案。针对与乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗，成为目前乳腺癌治疗研究的新热点。乳腺癌分子靶向药物有望成为继化学药物、激素类药物之后的又一类新型药物，并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。

1 单克隆抗体药物

Kohler和Milstein制备单克隆抗体(mAb)的实验方法获得成功后lO年内，单克隆抗体被认为是生物学和医学研究的重要工具，而且已被用于癌症和其它疾病的实验诊断。单克隆抗体之所以具有如此大的作用。原因有三：一致性、高度专一性及其容易大量生产。单抗

药物对肿瘤的治疗主要优点是具有出色的靶向性，即这种治疗药物只在病患处聚集起作用，选择性杀伤靶细胞，因而可降低药物剂量，减少毒副作用。这方面存在的主要问题有人抗鼠抗体(human antimouse antibody，HAMA)反应，因此抗体人源化、抗体高效化以及抗体小型化均是抗肿瘤抗体药物研究急需解决的课题。

目前用于乳腺癌免疫治疗的特异抗原包括HER-2、CEA、MAGE—l、MUC—l等。科技人员采用基因工程的手段将编码这些抗原的基因修饰后，克隆到不同的表达载体，或将这些抗原的不同抗原簇的基因克隆，免疫产生不同抗体，筛选出能抑制肿瘤细胞生长的抗体。erbB一2是一种原癌基因，编码跨膜糖蛋白HER一2，后者参与调控细胞的生长、增殖及分化。HER一2是一种受体型的酪氨酸激酶。在癌细胞中，erbB2酪氨酸激酶受体可以通过两个途径被激活：通过过表达或配基调节。乳腺癌中过度表达细胞表面的HER一2蛋白水平较周围正常乳腺上皮细胞高出数十倍乃至数百倍，是公认的重要肿瘤分子标志之一，20％～30％ 的乳腺癌具有HER一2受体的过度表达。HER一2血清水平变化现也被广泛用作乳腺癌的预后评价及指导治疗的指标。

1．1 赫赛汀(Trastuzumab，Hereeptin)是针对癌细胞erbB一2基因靶点的第一个分子靶向药物，为乳腺癌临床治疗带来了新的突破，可单独用于二线三线治疗或与紫杉醇(Paclitaxe1)联合用于一线转移性乳腺癌的治疗。Hereepfin是通过基因工程方法将人IgG的稳定区与鼠的抗HER2蛋白IgG的抗原决定簇嵌合在一起获得的，它不仅对HER一2受体有高度亲和力，同时还解决了鼠源性抗体应用于人体的免疫源性问题，能减少人抗鼠抗体反应的产生，以避免被网状内皮系统清除，因而成功应用于临床。Herceptin于1998年被美国FDA批准上市，主要用于HER一2阳性的乳腺癌。临床前研究显示Hereeptin抗肿瘤机制为H J：① 下调细胞表面的HER一2蛋白；②减少血管内皮生长因子的产生；③ 介导对过度表达HER一2的肿瘤细胞的抗体依赖性细胞毒作用(ADCC)；④抑制HER一2蛋白与受体酪氨酸激酶超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体；⑤ 减弱细胞生长信号的传递；⑥ 通过诱导P27kipi和RB相关蛋白P130而大量减少s期细胞数目；⑦ 增强化疗所致细胞毒性。华裔余棣华博士率领的乳癌研究团队，发现在给予Herceptin10min内，药物可很快激活肿瘤抑制基因pten，若是乳癌患者体内能找到一种“肿瘤抑制基因”编码的PTEN蛋白，则此患者就能对Herceptin药物产生正面响应；若是病人体内缺乏PTEN蛋白，则Hereeptin对该病人就无作用。

第二个用于HER一2依赖性肿瘤治疗的抗体是pertuzumab(Omnitarg)。它以erbB2为靶位的另一个抗体pertuzumab，用另外的ErbB2受体阻止了配基诱导的erbB2二聚化。Herceptin只对HER2过表达的乳腺癌患者有效，而另一个针对HER2的人源化单克隆抗体Pertuzumab，则为HER2低表达的乳腺癌患者的治疗带来了曙光。有研究表明，基于erbB2一受体的最佳和规范的治疗途径需要表皮生长因子受体(EGFR)的协同表达，并且需要erbB2一受体相关生长因子的存在。EGFR被证实在许多种肿瘤呈现过表达，并且其受体表达水平的增长与不良的I临床诊断有关。阻断EGFR与表皮生长因子的相互作用能够抑制肿瘤细胞的生长并有可能导致肿瘤细胞的死亡。与天然的配体相比，抗EGFR的单克隆抗体与EGFR结合时，具有更高的亲和力，因此阻断EGFR介导的细胞间作用是一种具有极高特异性的作用方式。并且EGFR靶点治疗药物还可以抑制血管生成，因为许多生长因子受体通道也会影响血管内皮生长因子。由此看来，HER一2单抗与EGFR单抗联合应用治疗肿瘤应该会取得更加理想的效果。

1．2 紫杉醇是继阿霉素和铂类抗癌药之后上世纪后期最受人们重视的一种抗癌新药，它是发现的有丝分裂抑制剂。一项研究指出：受体酪氨酸激酶p185ErbB2的过表达乳腺癌产生了对紫杉醇的抗性，具体机制是紫杉醇激活MDA—MB一435乳腺癌中p34Cdc2激酶，使得细胞周期停滞在G2／M期，然后凋亡。p185ErbB2通过一系列反应抑制了紫杉醇调节的p34Cdc2激活，延迟了细胞进入G2／M期，因此抑制了紫杉醇诱导的凋亡。事实上，人们已经在临床上将紫杉醇与erbB2单克隆抗体联合用于肿瘤的治疗。双重特异性的抗体能够以物理学方式通过免疫细胞交联到肿瘤细胞，获得肿瘤细胞与免疫细胞相互反应的合适结构并激活细胞毒性机制。Sen等报导了以抗CD3抗HER2／neu可以特异性靶向将T淋巴细胞聚集于HER2／neu+的乳腺癌细胞处，并将之杀伤。文献也有报导获得的的三价抗。rbB2／抗一CD16双重特异性的抗体具有特异性结合到erbB2细胞外域和指向NK细胞的单价Fab片段的双价臂。

1．3 血管内皮生长因子(VEGF) 是血管生长的关键介质，在血管生成中扮演着必不可少的角色，对于增殖和血管生成也很重要。证据表明VEGF是一个病理上血管生成的调节者。美国FDA2004年批准上市的Avastin(Bevacizumab)是一个人源化的抗血管上皮生长因子的单克隆抗体。它与循环中的VEGF结合，最后完全清除。从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液供应，使之无法在体内散播或转移。在I临床试验中，Avastin可与化疗联合应用。在随机的临床Ⅱ期实验中显示，Avastin和化疗联用能增加抗肿瘤的活性。独特的毒性显示对血管内皮和凝血系统的明显作用。首先被批准与5氟尿嘧啶结合用于治疗进展期结直肠癌，在与Camptosar化疗联合治疗时生存期得以延长。研究表明，Avastin还对进展期乳腺癌有治疗效果。目前正在进行治疗非小细胞肺癌、结直肠癌和乳腺癌的Ⅲ期临床试验研究，治疗其他实体瘤的Ⅱ期临床试验研究也在进行之中。

1．4 Edrecolomab 是一种鼠源性IgG单克隆抗体，它能识别人肿瘤相关抗原CO17—1A。CO17—1A广泛表达在多种肿瘤细胞表面，包括直肠癌、结肠癌、胰腺癌和胃癌，正常上皮组织细胞也有少量表达。Della M等用Edrecolomab与capecitabine联合治疗CO17—1A阳性的腺癌包括乳腺癌、大肠癌、胃癌、肺癌、胆囊癌等，表明二者联合治疗对进展性和转移性腺癌有效，毒、副作用没有增加。

2 小分子药物

ZD1839(Iressa。gefitinib)是被批准用于癌症治疗的第一个选择性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，2003年5月被FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌。研究发现它能够抑制乳腺癌耐药蛋白，P糖蛋白(PgP)。此蛋白能够通过ATP产生的能量将许多药物泵出细胞外，产生了癌细胞的抗药性。gefitinib直接与P糖蛋白作用并抑制了它的功能。在临床上gefitinib可能抑制了Pgp底层药物包括抗癌药物的分泌，同时也应考虑到其药物相互作用。5一(4一甲氧)苯胺基4一羟基8氮喹唑是最好的EGFR／ErbB一2双重抑制剂，有效抑制了体外人肿瘤细胞中过表达的EGFR和ErbB一2的生长。GW572016(Lapatanib)是一个EGFR和ErbB的双重抑制剂，属喹唑啉类化合物，具有潜在的抗EGFR和HER一2活性，但抗HER一4活性很低。GW572016能够有效抑制EGFR或HER2过表达细胞的磷酸化，具有抗增殖和放射敏感化的作用。GW572016的II期临床实验正在结肠直肠癌、乳腺癌患者中进行。

OSI一774(Tarceva)是特异的EGFR酪氨酸激酶ATP竞争性抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物。I期临床研究初步显示了OSI一774的抗肿瘤作用。OSI一774的Ⅱ期I临床研究在头颈癌、非小细胞性肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌患者中进行。研究结果表明，OSI一774单药或与化疗药物联合治疗EGFR高表达的肿瘤具有显著疗效。CI一1033是不可逆的EGFR家族选择性抑制剂，属喹唑啉类化合物，CI一1033与EGFR、HER2和HER4中较为保守的A1]P结合位点处半胱氨酸不可逆结合。cI一1033的Ⅱ期临床实验正在肺癌、乳腺癌、头颈癌患者中进行。

3 芳香化酶抑制剂

绝经妇女体内的雌激素大多在卵巢内形成，而绝经后由于卵巢功能退化，雌激素主要靠腺外组织在芳香化酶的参与下合成，其中尤以乳腺基质细胞产生的雌激素较多。因而通过抑制绝经后妇女芳香化酶的活性，阻断雌激素的合成达到抑制乳腺癌细胞生长。来曲唑(Letrozole)依西美坦(Exemesfane)和芮宁德(Anastrozole)作为不阻断雌激素的作用，但通过抑制雌激素合成所需的关键酶芳香化酶，影响雌激素合成而发挥作用。尤其是Anastrozole作为乳腺癌的辅助治疗引起了人们对评价芳香化酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂的极大热情，近年来这三个芳香化酶抑抑制剂连续获得了美国FDA的批准。还有研究发现：人类乳腺癌的发生，常伴有Cychn Dl基因的过表达，乳腺细胞的规律性增殖和生长，受周期依赖性激酶的活化和灭活来协调，其中Cyclln D1编码的GI／S限速调节亚单位，也是重要的参与者，故针对Cyclin DI进行的干预研究，是乳腺癌靶向治疗的重点之一。

总之，乳腺癌治疗的一个重要的总体趋势是趋于追求最有效的且是对组织和器官毒性最小的治疗方法，但是针对任一个靶位的治疗，都要对这个靶位及其周围的“环境”有深入的认识。合理使用或联合使用靶向治疗药物，将是乳腺癌分子靶向治疗的研究方向。

参考文献(略)：