乳腺癌内科治疗新进展

乳腺癌内科治疗新进展

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 王佳蕾 胡夕春

摘要 2006 和2007 年召开的ASCO 会议(ASCO)及San Antonio会议(SABCS)报道了一系

列乳腺癌内科治疗的新进展。新药酪氨酸激酶抑制剂Lapatinib、Ixabepilone 的应用，转移性乳腺癌治疗的一线新方案的涌现，曲妥珠单抗应用范围的扩大，合理运用多靶点治疗的方法，攻克血脑屏障的新理念，对新药不良反应的客观认识等成为乳腺癌内科治疗的亮点。

关键词 乳腺癌 化疗

乳腺癌的内科治疗在各个层面均有飞速发展，其成为肿瘤学界热点当之无愧，新药的涌现，新治疗方案和理念的提出，对新药不良反应的关注都切实体现了该治疗领域蓬勃的发展势头。2006和2007年召开的ASCO 会议(ASCO)及San Antonio会议(SABCS)报道了一系列乳腺癌内科治疗的新进展，现将这三次会议的主要内容盘点如下。

一、 新药

(一) 白蛋白结合紫杉醇 (ABX)

最近研发的白蛋白结合紫杉醇(ABX)采用纳米技术，有效改善以往聚乙酰蓖麻油作为赋形剂产生的严重过敏反应，并避免预处理造成的不良反应。鉴于ABX 及卡培他滨单药对转移性乳腺癌均有一定疗效，II 期临床研究评价了两者联合作为转移性乳腺癌一线治疗方案的疗效和安全性，该方案为：ABX：125mg/m2，第1、8 天给药；卡培他滨：825 mg/m2，Bid×14 天，3 周为一疗程。结果显示，在可评价的34例患者中，3/4 级不良反应：发热性粒缺2 例，粒细胞减少5 例，神经病变4 例，乏力3 例，手足综合征3 例，乳房胀痛1 例，便秘1 例。完全缓解(CR)为9%，部分缓解(PR)为44%。因此ABX+卡培他滨方案治疗转移性乳腺癌有效，且不良反应可耐受。

2006 年SABCS报道了一项关于不同剂量ABX 与多西他赛比较的临床研究结果，入组该研究的300例未经化疗的转移性乳腺癌患者随机分为四组( ABX 300 mg/① /m2,Q3W；②ABX 100mg/m2,QW×3，每四周重复；③ABX 150 mg/m2, QW×3，每四周重复；④多西他赛100 mg/m2,Q3W)，结果各组客观有效率(ORR)分别为33%、58%、62%和36%，其中第1、2 组，第1、3 组，第2、4 组，第3、4 组的组间比较差异显著。三个剂量的ABX 组均较多西他赛组显著延长了无疾病进展生存期(PFS)。提示，ABX 每周方案较多西他赛及ABX 三周方案更为有效，且ABX 每周100 与150mg/m2剂量疗效相近。ABX 组的粒细胞减少和黏膜炎发生率较多西他赛组低；而在外周神经毒性方面，两药无显著差异。

(二) 氟维司群

绝经后受体阳性的转移性乳腺癌患者，如常规应用非甾体芳香化酶抑制剂(AI)无效，可换用甾体类AI，也可选用氟维司群(fulvestrant) 治疗。2006 年SABCS 报道了EFECT 研究结果，该研究中693 例绝经后受体阳性的非甾体类AI 治疗失败的复发或转移性乳腺癌患者被随机分为两组，治疗组氟维司群肌注，首剂500mg，第14天250mg，第28天250mg，以后一月1次250mg；对照组依西美坦，25mg，qd。结果显示，治疗组和对照组ORR分别为7.4%和6.7%(Ρ＝0.7364)；两组临床获益率分别为32.2%和31.5%(Ρ＝0.8534)。

(三) Ixabepilone

转移性乳腺癌患者在蒽环类和紫杉类治疗进展后能够选择的药物有限。2007年ASCO 会议报道了一个全新的大环内酯B 类抗癌抗生素-Ixabepilone，它对于耐药的转移性乳腺癌仍有效。该国际多中心III期临床试验共入组752 例既往接受过蒽环类，对紫杉类耐药的转移性乳腺癌患者，84%有内脏转移，48%接受过1 个姑息治疗方案，43%接受过2个方案。治疗组：ixabepilone：40mg/m2，静脉滴注3h；卡培他滨1000mg/m2 ，bid×14 天，每三周重复。对照组：卡培他滨1250mg/m2 ，口服，bid×14 天，每三周重复。治疗组中位PFS 5.8 个月，显著优于对照组4.2个月，(HR=0.75，P=0.0003)。12 周时的PFS率分别为71%和55%(P<0.0001)。ORR分别为35%和14%(P<0.0001)。在亚组分析中，包括HER2-/ER- /PR- 和HER2+亚组，也显示治疗组优于对照组。3/4 度不良事件包括神经毒性(23% vs 0%)，手足综合症(18% vs17%)和乏力(9% vs 3%)。3/4 度粒缺68%和11%，治疗组有5%的发热性粒缺，毒性相关死亡率分别为3%和1%。可见，对于蒽环类和紫杉类治疗进展后的转移性乳腺癌患者ixabepilone联合卡培他滨具有较好的疗效，毒性可以耐受。

二、 新方案

(一) lapatinib 联合卡培他滨

在ASCO 会议上，lapatinib 作为一种新型酪氨酸激酶抑制剂而倍受关注。与其他酪氨酸激酶抑制剂不同，lapatinib 能同时作用于EGFR(HER1)和HER2(ErbB-2)两个靶点，这种作用方式所产生的抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应要远大于仅抑制其中一个靶点。在2006 年的ASCO 会议上，Geyer 报道了一项国际性、随机、开放Ⅲ期临床研究结果，该研究中321 例Her-2 高表达且对曲妥珠单抗抵抗的转移性乳腺癌患者，分别接受卡培他滨或卡培他滨联合lapatinib 治疗，治疗组160 例口服Lapatinib：1250mg，qd，卡培他滨1000 mg/m2，Bid×14 天，每3 周为一疗程；对照组161 例仅口服卡培他滨1250mg/m2，Bid×14

天，每3周为一疗程。结果显示，对照组中位肿瘤进展时间(TTP)为19.7周，而治疗组为36.9周(P=0.00016)，几乎延长了一倍。

(二) 紫杉醇联合卡培他滨

多西他赛联合卡培他滨能延长转移性乳腺癌患者的生存期，但毒性较大。紫杉醇联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果显示，紫杉醇联合卡培他滨疗效和耐受性更好。基于此，Lueck等进行了紫杉醇联合卡培他滨(XP)与紫杉醇联合表阿霉素(EP)一线治疗晚期乳腺癌的随机多中心对照研究，该研究结果在ASCO 会议上进行了报道，EP组：表阿霉素60 mg/m2，紫杉醇175 mg/m2，d1， 每21 天重复，共6 周期。XP组：卡培他滨1000 mg/m2，一日2 次，d1-14 和紫杉醇175 mg/m2，d1，每21 天重复，共6 周期。结果，两组PFS(11.8 月对 12.3 月)、ORR(41.0%对 41.5%)和总生存率均无显著差异；在毒副反应方面，EP组发热性粒缺5 例，2 例因心脏毒性停药；XP组发热性粒缺1 例，4例因胃肠毒性停药。提示，紫杉醇联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌与蒽环类联合紫杉类方案疗效相当，毒副反应较轻，可以作为既往曾接受蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者的选择。

(三) 5 年三苯氧胺后应用芳香化酶抑制剂

MA.17 研究结果证明，三苯氧胺治疗5 年后续以来曲唑治疗可提高各年龄组患者无病生存和无远处转移生存，且60 岁及以上患者尤其显著。Mamounas 等在2006 年SABCS报道了NSABP B-33研究的初步结果：该研究中针对1598 例经5 年三苯氧胺治疗后仍无病生存且已绝经的T1-3N0-1M0乳腺癌患者，随机分为依西美坦组和安慰剂组，研究为期5年，中位随访30 个月，结果，4年无复发生存率(DFS)分别为96%和94%(P＝0.004)，治疗组更好。在4 年总生存率上，治疗组与对照组分别为95%和98%(P＝0.63)。在毒副反应方面，两组4 度毒副发生率都为1%；3 度毒性发生率，治疗组为9%，对照组为6%，最常见

的3/4 度毒副反应类似，均为关节痛、乏力和骨痛。

(四) 曲妥珠单抗联合内分泌治疗

TAnDEM研究中207 例绝经后HER2 阳性且雌激素受体 (ER)/孕激素受体 (PR)阳性的转移性乳腺癌患者入组，治疗组接受曲妥珠单抗每周方案联合阿那曲唑治疗，对照组接受阿那曲唑单药治疗。结果显示，在PFS方面，治疗组和对照组分别为4.8 和2.4月(P＝0.0016)；治疗组和对照组的中位生存期分别为28.3 和23.8 月，因此，对于HER2 阳性、激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，使用阿那曲唑同时联合曲妥珠单抗，能显著延长PFS。其中接受联合方案治疗组的PFS 超过2 年者达15%，此也预示该部分患者将有可能推迟化疗。

(五) 曲妥珠单抗+化疗

BCIRG-007的研究结果显示，在曲妥珠单抗联合多西他赛基础上加用卡铂，并未延长TTP和总生存。但M016419 CHAT研究得出了相反的结论， 225 例HER2阳性的转移性乳腺癌患者入组，随机分为两组，治疗组：曲妥珠单抗8mg/kg d1，6mg/kg 第四周起每3 周一次，同时联合多西他赛75mg/m2 d1+卡培他滨950mg/m2 Bid，d1-14，三周重复。对照组曲妥珠单抗用法一样，仅联用单药多西他赛100mg/m2 d1，三周重复。结果显示，两组ORR相似，治疗组与对照组分别为71%和73%，但中位PFS，治疗组较对照组延长2个月(14.8月比12.8月，P＝0.06)；在中位TTP方面，治疗组与对照组分别为18.2月和13.8月(P＝0.04)。因此对HER2阳性的转移性乳腺癌患者，如一般情况良好宜选择曲妥珠单抗联合多西他赛+卡培他滨。

(六) 曲妥珠单抗联合贝伐单抗

在2006 年SABCS会_淿w蘂_?议入组达9366例乳腺癌患者的ATAC研究的亚组分析提示，阿那曲唑对于三苯氧胺的优势几乎仅体现在ER(+)且PR(-)的部分患者身上。最近中心实验室(TransATAC)对参与ATAC 研究的患者的ER、PR 和HER2状态进行了重新检测，最新结果修正了ATAC 研究地所属实验室的结果。TransATAC研究提示，只要患者ER(+)，那么无论其PR和HER2的状态如何，都将从阿那曲唑治疗中获益。

三、 新理念

(一) 攻克血脑屏障的新手段

血脑屏障是恶性肿瘤化学治疗的一个难题，能通过血脑屏障的药物较少，对某些肿瘤而言，目前能通过血脑屏障的药物往往对肿瘤不敏感。于是，人们把攻克血脑屏障的希望寄托在一些小分子的靶向治疗药物。在ASCO 会议上，Lin报道以lapatinib 治疗39 例经曲妥珠单抗治疗的HER2高表达且发生脑转移的乳腺癌患者，结果2 例患者脑转移灶出现部分缓解，中位至治疗失败时间为3.2月，中位生存时间为6.57 月。此研究结果提示，lapatinib 能透过血脑屏障，且对HER2高表达且发生脑转移的乳腺癌患者有效。

(二) ER、PR与芳香化酶抑制剂疗效

入组达9366例乳腺癌患者的ATAC研究的亚组分析提示，阿那曲唑对于三苯氧胺的优势几乎仅体现在ER(+)且PR(-)的部分患者身上。最近中心实验室(TransATAC)对参与ATAC 研究的患者的ER、PR 和HER2状态进行了重新检测，最新结果修正了ATAC 研究地所属实验室的结果。TransATAC研究提示，只要患者ER(+)，那么无论其PR和HER2的状态如何，都将从阿那曲唑治疗中获益。

(三) LHRHa 疗效

对于绝经前受体阳性的乳腺癌促黄体生成素释放激素类似物(LHRHa)治疗究竟能为患者提供多少益处，使用LHRHa 的最佳时程等问题以往并不十分清楚，2006 年SABCS，Cuzick报道了一项荟萃分析结果，该研究共统计了从1987 年到2001 年共13 项随机临床研究，总病例数达9022 例，结果显示，较未使用全身治疗相比，接受LHRHa 治疗的患者复发率降低9.6%，复发后死亡率降低3.4%，LHRHa 与化疗相比，在控制复发方面效果相似；使用LHRHa联合三苯氧胺较单用三苯氧胺稍优；使用LHRHa 联合化疗加或不加三苯氧胺要显著优于单独化疗加或不加三苯氧胺，复发率及复发后死亡率分别降低5.4%和1.8%，两者差异显著(Ρ＝0.04)。因此，绝经前受体阳性的早期乳腺癌患者应使用辅助LHRHa 治疗，如联合三苯氧胺获益更大。Gnant报道了ABCSG-05研究结果，该研究入组1017例绝经前乳腺癌患者，手术和(或)放疗后随机分为两组，治疗组以三苯氧胺治疗5 年同时给予戈舍瑞林治疗3 年，对照组以CMF 方案化疗6 个周期，随访5 年结果显示，治疗组较对照组复发率显著降低(17.2%比20.8%，P＝0.037)，继续随访后发现，两组10 年和15 年的DFS和总生存率相似，多变量分析后提示DFS与年龄、分期、淋巴结数目和治疗诱导停经显著相关。

(四) 剂量强度和密度与疗效

CALGB 9840临床试验证实紫杉醇每周方案耐受性好，ORR和TTP均优于标准的三周方案，显示剂量密度较剂量强度对化疗的疗效影响更大。2002 年9月至2006 年7 月间，英国国家癌症研究网随机入组569 例乳腺癌病人，分别接受每周方案(wP)：紫杉醇90 mg/m2，每周一次，共12次；三周方案(3wP)：紫杉醇175 mg/m2，每三周一次，共6 次。两组ORR 分别为42%和27%(P=0.002)；中位TTP 时间分别为23.9 周和22.0 周(HR=0.92, P=0.06)。每周方案和三周方案都有很好的耐受性。每周方案的ORR好于三周方案，再次证实了CALGB 9840临床试验的结果。研究者认为CALGB 9840中每周方案TTP时间长于三周方案，而本次临床试验没有得出类似的结果，原因在于该试验wP 组的总累积剂量高于3wP 组。因此

化疗的疗效不但与剂量密度，而且与剂量强度有关。

四、 新药不良反应及处理

(一) lapatinib 的心脏毒性

已证实作用于HER2 的曲妥珠单抗与心脏毒性相关，那么同样能作用于HER2 的lapatinib 是否会有同样影响呢？在ASCO 会议上，Perez 对2812 例使用lapatinib 者的心功能进行了分析，结果提示，1.3%的患者LVEF下降，此现象多发生在用药9周内(68%)，平均持续时间为5 周，仅0.1%的患者出现心功能不全症状，经常规心功能不全治疗能逆转，同时92%的患者既往曾使用过蒽环类药物、曲妥珠单抗和接受过放疗，所以Lapatinib 的心脏毒性有待进一步评价。

(二) Herceptin的心脏毒性

已证实曲妥珠单抗与心脏毒性相关，2007 年ASCO 会议报告了NASBP B-31临床试验心脏毒性的5年随访结果。在AC 治疗后LVEF 正常的病人中，对照组1.3%的病人出现心脏事件，其中9 例慢性心功能衰竭(CHF)，1例心源性死亡。而曲妥珠单抗治疗组心脏事件的发生率为3.9%，其中35 例CHF，无心源性死亡。CHF的危险因子包括年龄 >50 岁(5.3%), 需药物控制的高血压 (7.7%) 和AC治疗后LVEF值50%~54% (13.0%)。

(三) 芳香化酶抑制剂(AI)的骨矿物质丢失

骨密度水平受体内雌激素水平的调节, AI可引起体内雌激素水平下降进而导致骨质丢失。从骨密度正常至出现骨质疏松约丢失20%的骨矿物质。绝经后乳腺癌患者使用阿那曲唑5 年约丢失6%~7%的骨矿物质；而正常绝经后妇女5年约丢失2%~3%。甾体类AI因有雄激素样作用, 较非甾体类AI造成的骨矿物质丢失要少。三苯氧胺使用2~3年再换用AI，其骨矿物质丢失在切换后半年内尤为显著，主要原因是患者缺失了三苯氧胺对骨质的保护作用，因此接受AI 治疗的骨密度正常者不会因AI 的使用而出现骨质疏松和骨折。

在ASCO 会议上，Lonning报道了依西美坦在绝经后早期乳腺癌妇女辅助治疗中骨矿物质丢失相关不良反应的评价结果，147 例绝经后早期乳腺癌妇女分别接受依西美坦或安慰剂2 年。以25-羟维生素D 水平来测定两组骨密度丢失情况。结果显示，两组维生素D 缺失情况相仿，故认为虽然维生素D缺失是加重绝经后骨密度丢失的主要原因，但是服用依西美坦并不会加重维生素D 缺失。对使用AI且基线有骨密度降低的患者，应常规进行骨密度监测，从服用AI第2 年起每半年一次应用唑来膦酸可减少由骨密度下降所引起的不良事件。

综上所述，新型酪氨酸激酶抑制剂lapatinib，新合成的ABX 等的应用，转移性乳腺癌治疗一线新方案的涌现，对曲妥珠单抗应用范围的扩大，合理运用多靶点治疗的方法，攻克血脑屏障的新理念，对新药不良反应的客观认识等都将为乳腺癌治疗研究带来新的启示和希望。