乳腺癌内科治疗亮点

近年，乳腺癌的内科治疗在各层面均飞速发展，成为肿瘤学界的热点当之无愧。新的涌现，新治疗方案和新理念的提出，对新药不良反应的关注都切实体现其蓬勃发展的势头。现主要回顾2006年和2007年召开的ASCO会议及San Antonio会议(SABCS)报道的一些乳腺癌内科治疗的新进展。

一、新药

(一)　白蛋白结合紫杉醇 (ABX)

采用纳米技术制成的白蛋白结合紫杉醇(ABX)，可有效改善聚乙酰蓖麻油作为赋形剂产生的严重过敏反应，避免预处理造成的不良反应。鉴于ABX及卡培他滨单药对转移性乳腺癌均有疗效，一项II期临床研究评价了两者联合作为转移性乳腺癌一线治疗的疗效和安全性。ABX125 mg/m2，第1、8天给药；卡培他滨825 mg/m2，Bid×14天，3周为一疗程。结果显示，可评价的34例患者中，CR为9%，PR为44%；3/4级不良反应包括发热性粒缺、粒细胞减少、神经病变、乏力、手足综合征、乳房胀痛和便秘。因此ABX+卡培他滨治疗转移性乳腺癌有效，且不良反应可耐受。

(二)　氟维司群

绝经后受体阳性的转移性乳腺癌患者，常规应用非甾体芳香化酶抑制剂(AI)无效，可换用甾体类AI，或选用氟维司群(fulvestrant) 治疗。2006年SABCS报道了EFECT研究结果，693例绝经后受体阳性的非甾体类AI治疗失败的复发或转移性乳腺癌患者，治疗组肌注氟维司群，首剂500mg，第14天250mg，第28天250mg，以后1月1次250mg；对照组每日依西美坦25mg。结果治疗组和对照组ORR为7.4%和6.7%(Ρ＝0.7364)，两组临床获益率为32.2%和31.5%(Ρ＝0.8534)。

(三)　Ixabepilone

2007年ASCO会议报道，全新大环内酯B类抗癌抗生素-Ixabepilone对耐药的转移性乳腺癌有效。该国际多中心III期临床试验入组752例接受过蒽环类但对紫杉类耐药的转移性乳腺癌患者。治疗组：ixabepilone40mg/m2，静脉滴注3h以及卡培他滨1000mg/m2 ，bid×14天，每3周重复；对照组口服卡培他滨1250mg/m2 ，bid×14天，每3周重复。治疗组中位PFS显著优于对照组(HR=0.75，P=0.0003)，12周时的PFS率为71%和55%(P<0.0001)，ORR为35%和14%(P<0.0001)；3/4度不良事件包括神经毒性、手足综合症和乏力，毒性相关死亡率为3%和1%。可见，对蒽环类和紫杉类治疗后进展的转移性乳腺癌患者，ixabepilone联合卡培他滨疗效和耐受性均较好。

二、新方案

(一)　Lapatinib联合卡培他滨

lapatinib作为新型酪氨酸激酶抑制剂倍受关注。lapatinib能同时作用于EGFR(HER1)和HER2(ErbB-2)两个靶点，抑制肿瘤细胞增殖和生长的生物学效应远大于单靶点治疗。2006年ASCO年会上，Geyer报道的一项国际性、随机、开放Ⅲ期临床研究显示，与单用卡培他滨相比，卡培他滨联合lapatinib治疗使Her-2高表达且对曲妥珠单抗抵抗的转移性乳腺癌患者的TTP演唱近乎一倍（36.9周，19.7周，P=0.00016）。

(二)　紫杉醇联合卡培他滨

多西他赛联合卡培他滨能延长转移性乳腺癌患者的生存期，但毒性较大。紫杉醇联合卡培他滨治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究显示，紫杉醇联合卡培他滨疗效和耐受性更好。Lueck等的紫杉醇联合卡培他滨(XP)与紫杉醇联合表阿霉素(EP)一线治疗晚期乳腺癌的随机多中心对照研究，结果提示，紫杉醇联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌与蒽环类联合紫杉类方案疗效相当，毒副反应较轻，可以作为既往曾接受蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者的选择。

(三)　5年三苯氧胺后应用芳香化酶抑制剂

MA.17研究证明，三苯氧胺治疗5年后续以来曲唑治疗可提高各年龄组患者无病生存和无远处转移生存，60岁及以上患者尤其显著。2006年SABCS上，Mamounas等对经5年三苯氧胺治疗后无病生存且已绝经的T1-3N0-1M0乳腺癌患者的NSABP B-33研究的初步结果表明，依西美坦组和安慰剂组的4年的DFS为96%和94%(P＝0.004)，4年总生存率为95%和98%(P＝0.63)；两组4度毒副反应发生率都为1%，3度毒性发生率为9%和6%。

(四)　曲妥珠单抗联合内分泌治疗

TAnDEM研究显示，绝经后HER2阳性、雌激素受体 (ER)/孕激素受体(PR)阳性的转移性乳腺癌患者，曲妥珠单抗联合阿那曲唑组和阿那曲唑组的 PFS为4.8和2.4月(P＝0.0016)，中位生存期为28.3和23.8月。因此，对于HER2阳性、激素受体阳性的转移性乳腺癌患者，使用阿那曲唑同时联合曲妥珠单抗，能显著延长PFS，预示该部分患者将有可能推迟化疗。

(五)　曲妥珠单抗+化疗

BCIRG-007研究显示，曲妥珠单抗、多西他赛基础上加用卡铂，并未延长TTP和总生存。而M016419 CHAT研究的结论正相反。因此，对HER2阳性的转移性乳腺癌患者，如一般情况良好宜选择曲妥珠单抗联合多西他赛+卡培他滨。

(六)　曲妥珠单抗联合贝伐单抗

2006年SABCS会议上，Pegram等报道的项贝伐单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者的Ⅱ期研究显示，曲妥珠单抗第1天4mg/kg，第2周起2mg每周1次,第七天起联合贝伐单抗10mg/kg，每2周1，结果CR为2.7%，PR为51.4%；9例发生不良事件，仅1例4级不良事件。因此，贝伐单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性复发/转移性乳腺癌的疗效值得进一步研究。

三、新理念

(一)　攻克血脑屏障的新手段

血脑屏障是恶性肿瘤化学治疗中的难题，能通过血脑屏障的药物较少，对某些肿瘤而言，目前能通过血脑屏障的药物往往对肿瘤不敏感。于是，人们把攻克血脑屏障的希望寄托在一些小分子的靶向治疗药物。ASCO会议上，Lin报道，lapatinib治疗39例经曲妥珠单抗治疗的HER2高表达且发生脑转移的乳腺癌患者，2例患者脑转移灶部分缓解，中位至治疗失败时间为3.2月，中位生存时间为6.57月。因此提示，lapatinib能透过血脑屏障，且对HER2高表达且发生脑转移的乳腺癌患者有效。

(二)　ER、PR与芳香化酶抑制剂疗效

入组达9366例乳腺癌患者的ATAC研究的亚组分析提示，阿那曲唑对三苯氧胺的优势几乎仅体现在ER(+)且PR(-)的部分患者身上。最近中心实验室(TransATAC)对参与ATAC研究患者的ER、PR和HER2状态进行重新检测。结果提示，只要患者ER(+)，无论其PR和HER2状态如何，都将从阿那曲唑治疗中获益。

(三)　LHRHa疗效

2006年SABCS上，Cuzick报道的荟萃分析统计了1987－2001年共13项随机临床研究，总病例数达9022例。结果显示，与未全身治疗相比，接受LHRHa治疗的者复发率降低9.6%，复发后死亡率降低3.4%；LHRHa与化疗相比控制复发方面效果相似；LHRHa联合三苯氧胺较单用三苯氧胺稍优；LHRHa联合化疗加或不加三苯氧胺显著优于单独化疗加或不加三苯氧胺，复发率及复发后死亡率降

(四)　剂量强度和密度与疗效

CALGB 9840临床试验证实紫杉醇每周方案耐受性好，ORR和TTP均优于标准3周方案，显示剂量密度较剂量强度对化疗疗效的影响更大。2002年9月－2006年7月，英国国家癌症研究网随机入组569例乳腺癌病人，分别接受每周方案(wP)：紫杉醇90 mg/m2每周1次共12次；3周方案(3wP)：紫杉醇175 mg/m2每3周1次共6次。两组ORR为42%和27%(P=0.002)；中位TTP时间为23.9周和22.0 周(HR=0.92, P=0.06)。wP和3wP方案耐受性均较好，前者的ORR更好。研究者认为CALGB 9840中wP方案TTP时间更长，而本临床试验未得出类似结果，原因在于该试验wP组的总累积剂量高于3wP组。因此化疗的疗效不但与剂量密度，且与剂量强度有关。

四、新药不良反应及处理

(一)　lapatinib的心脏毒性

ASCO会议上，Perez分析了2812例使用lapatinib者的心功能，1.3%者LVEF下降，多发生于用药9周内(68%)，平均持续5周，仅0.1%出现心功能不全症状。 92%的患者既往曾使用过蒽环类药物、曲妥珠单抗和接受过放疗，所以Lapatinib的心脏毒性有待进一步评价。

(二)　Herceptin的心脏毒性

2007年ASCO会议报告的NASBP B-31临床试验心脏毒性的5年随访结果。AC治疗后LVEF正常的病人中，对照组1.3%出现心脏事件，其中9例慢性心功能衰竭（CHF），1例心源性死亡。而曲妥珠单抗治疗组心脏事件发生率为3.9%，其中35例CHF，无心源性死亡。CHF的危险因子包括年龄 >50岁、需药物控制的高血压和AC治疗后LVEF值50%～54%。

(三)　芳香化酶抑制剂(AI)的骨矿物质丢失

骨密度水平受体内雌激素调节, AI可引起体内雌激素水平下降导致骨质丢失。甾体类AI因有雄激素样作用，较非甾体类AI造成的骨矿物质丢失少。三苯氧胺使用2～3年换用AI，其骨矿物质丢失在切换后半年内尤为显著，主要原因是三苯氧胺对骨质的保护作用缺失。因此不必担忧接受AI治疗骨密度正常者不会因使用AI出现骨质疏松和骨折。

综上所述，新型酪氨酸激酶抑制剂lapatinib，新合成的ABX等的应用，转移性乳腺癌治疗一线新方案的涌现，对曲妥珠单抗应用范围的扩大，合理运用多靶点治疗的方法，攻克血脑屏障的新理念，对新药不良反应的客观认识等都将为乳腺癌治疗研究带来新的启示和希望。

参考文献（略）