乳腺癌治疗研究新进展（二）——2007年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会综述

乳腺癌治疗研究新进展（二）——2007年美国临床肿瘤协会（ASCO）年会综述

作者：徐兵河　中国医学科学院肿瘤医院

第43届ASCO年会于2007年6月1日至6月5日在美国芝加哥举行，本次会议有来自全球的3万多医生参加。在乳腺癌方面，无论是基础研究，还是临床治疗，均取得了许多进展，现就部分重要内科治疗进展作一介绍。

1 曲妥珠单抗联合化疗能显著提高HER2阳性局部晚期乳腺癌的病理完全缓解率（pCR 率）

NOAH(NeOAdjuvant Herceptin)是曲妥珠单抗联合化疗的Ⅲ期新辅助治疗临床试验。228例HER阳性的局部晚期乳腺癌患者接受3周期阿霉素联合紫杉醇方案（AT：A 60 mg/m2, T 150 mg/m2, q3w）4周期T（175 mg/ m2，q3w）以及3周期环磷酰胺＋氨甲蝶呤＋氟尿嘧啶（CMF：C 600 mg/ m2, M 40 mg/ m2, F 600 mg/ m2， d1, d8; q4w）。同时合并（n=115）或不合并（n=113）曲妥珠单抗治疗（负荷剂量8 mg/kg，然后用6 mg/kg, q3w）。经上述治疗后再手术。对HER2阴性的99例患者，以上述AT/T/CMF的相同方案治疗。主要研究终点是无事件生存率（EFS）。

结果显示，对HER2阳性的局部晚期乳腺癌患者，在AT/T/CMF方案的基础上，加曲妥珠单抗能够提高总有效率（ORR）（81% vs 73%，P=0.18），显著提高pCR率（43% vs 23%，P =0.002）以及总病理CR率（乳腺肿瘤和淋巴结转移）（38% vs 20%，P =0.003）。而在HER阳性未用曲妥珠单抗以及HER阴性患者，两组pCR率（23% vs 17%，P =0.29）与总病理CR率（20%vs 16%，P =0.43）相似。在HER阳性患者，加或不加曲妥珠单抗组的最常见的严重不良事件（SAE）是中性粒细胞减少伴发热，发生率分别为8%与4%；接受曲妥珠单抗治疗的患者，仅有11%的患者LVEF减少10%，1例LVEF减少<45%，1例HER阴性的患者在术后因肺栓塞死亡。

本研究结果表明，与单用化疗相比，化疗联合曲妥珠单抗能显著提高HER2阳性局部晚期乳腺癌的pCR 率，且耐受性较好，目前正在随访以观察EFS。

2 曲妥珠单抗联合不同化疗药物是治疗HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的有效方案

临床前研究证实，多西他赛（T）、卡铂（C）与曲妥珠单抗（H）有协同作用，基于这一结果，国际乳腺癌研究组（BCIRG）开展了一项评价H联合T或TC一线治疗HER2阳性MBC的Ⅲ期临床试验。263例HER2 FISH阳性的MBC患者随机分为TH(H加T 100 mg/m2)或TCH（H联合T 75 mg/m2与C AUC=6），化疗为每3周重复，共8周期；同时，每周合用H 2 mg/kg(负荷剂量为4 mg/kg)。此后，改为H 6 mg/kg，q3w直至肿瘤进展。主要研究终点是肿瘤进展时间（TTP）。

结果显示，TH和TCH组患者的TTP分别为11.1个月与10.4个月（P=0.57），ORR均为73%，缓解期（DR）分别为10.7个月与9.4个月，临床受益率（CBR）均为67%，中位生存期分别为36.4个月与36.5个月（P=0.65）。最常见的3/4级毒性分别是中性粒细胞减少（34% vs 25%）、血小板减少（2% vs 15%）、虚弱（5% vs 13%）、贫血（5% vs 11%）以及腹泻（2% vs 10%）。TCH组有2例患者因败血症死亡。两组绝对LVEF减少>15%的患者分别为5.5%与6.7%。TH组有1例发生有症状性充血性心衰（CHF）。

以上结果表明，TH和TCH均为治疗HER2阳性MBC的非常有效的方案，其有效率高，中位TTP>10个月，且两组耐受性均良好。

Pertuzumab (Omnitarg, 2C4)是一种重组的单克隆抗体，与 HER-2 受体胞外结构域 II 区结合，并抑制二聚体的形成，抑制受体介导的信号转导通路。这可能部分解释 Pertuzumab 抑制HER2低表达肿瘤的生长的原因，而曲妥珠单抗与 HER2 受体的细胞外 IV 区结合，二聚体的形成不涉及 IV 区，因此，曲妥珠单抗只针对 HER2 过表达的乳腺癌患者有效。本次ASCO会议报道了曲妥珠单抗联合Pertuzumab 治疗 HER2阳性、曾经用过3线以上治疗和/或曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌的 II 期临床试验。33例患者中，CR 1例（3.0%）、PR 5 例（15.2%）,ORR 18.2%，SD≥6个月7例（21.2%），CBR 13例（39.4%），SD＜6个月和PD各10例（30.3%）。主要不良事件为腹泻（57%），腹泻也是惟一发生的与治疗相关的3级不良事件。

3 接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者，其心脏事件的发生率不随时间延长而增加

NSABP B-31试验是关于早期乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗的临床试验，共有1850例淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者被随机分为两组，一组接受阿霉素＋环磷酰胺继而紫杉醇治疗，另一组接受阿霉素＋环磷酰胺继而紫杉醇＋曲妥珠单抗治疗。3年累积心脏事件发生率分别为0.8%与4.1%。本次ASCO会议报道了5年累积心脏事件发生率，分别为0.9%与3.8%，表明使用曲妥珠单抗辅助治疗的患者，随着随访时间延长，其心脏事件的发生率并未随之增加。另外，本研究结果还表明，发生CHF的危险因素包括年龄（＜50岁、50-59岁、≥60岁的患者CHF发生率分别为2.3%、5.1%与5.4%，P=0.03），无或有需要治疗的高血压（CHF发生率分别为3.0%与6.8%，P=0.02），基线LVEF（＜54、55-64、≥65的CHF发生率分别为12.9%、3.8%与2.1%,P=0.0003），AC治疗后的LVEF（＜54、55-64、≥65的CHF发生率分别为12.6%、3.6%与1.1%,P＜0.0001）。

4 拉帕替尼联合紫杉醇有可能成为HER2阳性MBC患者的有效一线治疗方案

拉帕替尼（Lapatinib）是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR与HER2。在体外试验中,对HER2过表达的乳腺癌细胞系有明显的生长抑制作用。在HER2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中，拉帕替尼也具有较高的有效率，且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同,能够透过血脑屏障，所以对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。

一项多中心临床试验比较了拉帕替尼联合紫杉醇与单用紫杉醇一线治疗MBC的结果。该试验为随机双盲临床试验，入组患者580例，均为不可治愈的Ⅲ/Ⅳ期患者，既往未经治疗，HER2阴性或未检测，随机分入紫杉醇（175 mg/m2，q3w）＋拉帕替尼（1500 mg, PO, qd）组以及紫杉醇＋安慰剂组。

结果表明，两组有效率分别为35.1%与25.3%（P=0.008），CBR分别为40.5%与31.9%（P=0.025），中位缓解期分别为6.5个月与6.2个月，中位TTP分别为6.7个月与5.3个月（P=0.142），EFS分别为5.8个月与5.2个月（P=0.238），OS分别为22.8个月与20.0个月（P=0.216）。

对其中531例患者的肿瘤组织重新检测HER2，结果显示，研究组和对照组分别有52例（19%）与39例（15%）HER2阳性，其有效率分别为60%与36%（P=0.027），而HER2阴性组有效率分别为31%与24%（P=0.118），HER2阳性组TTP分别为8.1个月与5.8个月（P=0.001），EFS分别为7.9个月与5.2个月（P=0.007），OS分别为24.0个月与19.0个月（P＝0.160）；HER阴性组TTP分别为5.9个月与5.3个月（P=0.747），EFS分别为5.5个月与5.3个月（P=0.458），OS分别为22.8个月与20.7个月（P＝0.576）。

上述研究结果表明，对HER2阴性或未经检测的MBC，紫杉醇＋拉帕替尼和紫杉醇＋安慰剂组患者的TTP、EFS和OS无显著差异，而对HER2阳性患者，两组疗效有显著差异。这提示，拉帕替尼联合紫杉醇有可能成为HER2阳性MBC患者的有效一线治疗方案。

5 拉帕替尼单药治疗乳腺癌脑转移有效

美国Dana-Farber肿瘤研究所的Lin博士报道了拉帕替尼治疗乳腺癌脑转移的Ⅱ期临床试验结果（EGF105084）。入组241例患者，中位年龄49岁，均为HER2阳性，曾经用过曲妥珠单抗和全脑放疗。结果PR 15例(6%)，SD 102例（42%）；中枢神经系统肿瘤体积缩小≥50%的病例数为19/241(7%)，中位肿瘤体积绝对缩小值3.1cm2；肿瘤体积缩小≥20%的病例数为46/241(19%)，中位肿瘤体积绝对缩小值为1.9cm2；中位PFS 15.1周，6个月PFS率22%，其中，有效和无效患者的中位PFS分别为25.3周和15.3周。

由于EGF100151试验证实，拉帕替尼联合卡培他滨的疗效（ORR、TTP和PFS）优于单用卡培他滨，并且脑转移患者较少，故对EGF105084方案进行了修订，允许肿瘤进展的患者改用拉帕替尼联合卡培他滨治疗。一项包括40例接受了拉帕替尼+卡培他滨治疗患者的研究显示，中枢神经系统肿瘤体积缩小≥50%的病例数为8/40(20%)，中位肿瘤体积绝对缩小值6.2 cm2；肿瘤体积缩小≥20%的病例数为16/40(40%)，中位肿瘤体积绝对缩小值为3.9 cm2。

EGF105084试验结果表明，单用拉帕替尼对HER2阳性复发性脑转移患者有效，虽然其活性中等，但部分患者用药后表现为持续性脑肿瘤体积缩小，且中枢神经系统症状改善或稳定。

6 对耐药性MBC患者，Ixabepilone联合卡培他滨的疗效优于单用卡培他滨

蒽环和紫杉类药物治疗后进展的MBC患者预后差，治疗相当困难。Ixabepilone是一种新型埃坡霉素B（Epothilone B）类似物，初步研究结果显示对耐药性乳腺癌有效。

Vahdat等报道了对曾经用过或对蒽环类耐药，同时对紫杉类耐药的MBC患者联合使用Ixabepilone(40 mg/m2, 静滴3小时以上，Q3w)和卡培他滨（1000 mg/m2, PO, BID Q14d）与单用卡培他滨（1250 mg/m2, PO, bid q14d）的Ⅲ期试验结果。主要研究终点是无进展生存期（PFS）。总例数为752，中位年龄53岁，结果见表1。

3/4级不良事件包括神经病变，研究组和单药对照组分别为23%与0%。手足综合征发生率分别为18%与17%,疲乏分别为9%与3%。神经病变可累积，也是可逆的，3/4级神经病变恢复至基线/1级的中位时间是6周；3/4级中性粒细胞减少的发生率分别为32%与36%、9%与2%；联合用药组粒细胞减少发生率为5%，药物相关性死亡率分别为3%与1%，肝功能异常者风险更大。

上述研究结果表明，对既往经多程治疗失败后的MBC患者，Ixabepilone联合卡培他滨的疗效优于单用卡培他滨，且毒性可处理，为这类患者的治疗提供了一种可能的新选择。

7 对局部晚期或转移性乳腺癌，紫杉醇每周方案的疗效优于3周方案

Verrill代表英国全国癌症研究网报道了比较紫杉醇每周方案（90 mg/m2，Qw×12）与3周方案175 mg/m2，Q3w×6）治疗局部晚期或转移性乳腺癌的结果。结果显示，ORR分别为43%与27%（P=0.002），PFS分别为24周与22周（P=0.06）。该研究的初步结果与CALGB 9840结果一致，显示了紫杉醇每周方案的疗效优于3周方案。

8 可手术乳腺癌的术后辅助化疗

E1199是有关紫杉类药物术后辅助治疗的临床试验。患者先用AC方案（A 60 mg/ m2, C 600 mg/m2，Q3w×4）,然后随机分入四组：（1）P3：紫杉醇每3周1次（175 mg/ m2×4）；（2）P1：紫杉醇每周1次（80 mg/ m2×12）；（3）D3：多西他赛每3周1次（100 mg/ m2×4）；（4）D1：多西他赛每周1次（35 mg/ m2×12）。四组患者的DFS分别为76.9%、81.5%、81.2%与77.6%；P1和D3组的5年DFS优于其他组，四组患者的OS分别为86.5%、89.7%、87.3%与86.2%，P1组OS也优于其他组（均有显著性差异）。D3组伴更严重的中性粒细胞减少、中性粒细胞减少伴发热和感染；而P1组伴更多神经病变。

NCIC CTG MA5是比较CEF方案与剂量密集EC序贯紫杉醇以及AC序贯紫杉醇在淋巴结阳性或淋巴结阴性高危乳腺癌患者的随机临床试验。（1）CEF组：环磷酰胺 75 mg/m2，口服，d1－14；表阿霉素 60 mg/m2，IV，d1，8；氟尿嘧啶 500 mg/m2，d1，8；q21。（2）EC－T组：表阿霉素 120 mg/m2，环磷酰胺 830 mg/m2，iv，d1；q14×6，紫杉醇175 mg/m2，iv，d1，q21×4（采用G-CSF和EPO支持）。（3）AC－T组：阿霉素60 mg/m2，环磷酰胺 600 mg/m2，IV，d1；q21×4，紫杉醇175 mg/m2，iv，d1，q21×4。入组时间为2000年12月至2005年4月，共入组2104例患者，中期分析主要观察无复发生存率（RFS）。

中位随访30.4个月，结果显示，上述三组患者的RFS分别为90.1%、89.5%与85%。CEF与AC－T组结果相比，P＝0.005，EC－T与AC－T相比，P＝0.0006，而EC－T与FEC相比，P＝0.46。这些结果表明，对于高危可手术乳腺癌患者，CEF和剂量密集EC－T在提高方面显著优于AC－T，同时表明，含紫杉类方案并不是所有患者都是必须的。由于随访时间较短，故有待进一步观察以确定CEF和剂量密集的EC－T方案的疗效。

9 小结与展望

本届年会资料提示，乳腺癌的的内科研究取得了显著进步。相信随着基础和临床研究的深入以及加速将实验研究成果转移到临床应用，将会使肿瘤疗效不断提高，从而造福于广大肿瘤患者。

参考文献（略）