晚期乳腺癌的内科治疗及其进展

晚期乳腺癌的内科治疗及其进展

作者：徐兵河　中国医学科学院肿瘤医院

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，虽然近年来乳腺癌患者的生存率明显提高，但仍有部分乳腺癌出现复发转移，而且一部分患者在就诊时已是晚期。对晚期乳腺癌患者如果进行合理治疗，能够改善患者的生活质量，并延长患者的生存期。

化疗

晚期转移性乳腺癌的系统化疗研究始于20世纪60年代，经历了非蒽环类单药化疗到联合化疗、蒽环类单药化疗到联合化疗、紫杉类联合化疗以及近年来的化疗联合生物治疗，有效率从20%~40%提高到60%~80%，完全缓解率（CR）从0提高到15%（表1）。

目前，最佳化疗期限尚不清楚。Gregory等的研究表明，最长化疗期限以6个月为佳。然而，先前的研究提示CEF化疗16个月优于6个月。Falkson等研究了维持治疗对于获得CR的患者的作用，结果提示，与对照组比较，维持治疗显著延长了肿瘤进展时间（TTP）（19个月vs8个月），但也显著增加了毒性，两组患者的中位生存期相似。迄今已有6组维持治疗的随机临床试验，这些研究结果提示，与短疗程相比，化疗至少6个月可能更为有效。6个月以上的化疗能够延长TTP 3~6个月，但也会增加治疗相关性毒性，且并未显著延长患者的生存期。因此，确定是否化疗6个月以上应依据肿瘤和症状是否缓解，以及治疗相关性毒性而定。

目前的一种治疗策略是，在化疗取得CR或部分缓解（PR）后，再化疗1～2个周期后停用；当出现肿瘤进展时，再考虑下个疗程化疗。随机分组试验已证实这种治疗策略的疗效与持续化疗的疗效相同而毒性较低。另一种治疗策略是序贯使用不同的治疗手段，例如，在化疗取得CR或PR后，再用内分泌治疗维持。

晚期乳腺癌常常产生耐药性，而耐药性乳腺癌的治疗是非常困难的。一般来说，如果在辅助治疗或一线治疗后1年以上出现复发或转移，则解救方案仍可考虑使用与原方案相似的方案。如果在辅助或一线方案化疗后很快出现进展，则应考虑更换方案。由于在辅助或一线化疗中常常采用含蒽环类药的联合化疗方案，故在解救方案中应采用与蒽环类药无交叉耐药且有效的方案。目前，临床上可采用含紫杉类药、NVB、吉西他滨、Herceptin的联合方案。对蒽环类和紫杉类均耐药的患者，可采用含卡培他滨的联合方案治疗。

中国医学科学院肿瘤医院报道以吉西他滨联合顺铂方案治疗50例蒽环类耐药性晚期乳腺癌，评价疗效47例，结果CR 2例（4.3%），PR 18例（38.3%），无变化（SD）18例（38.3%），病情进展（PD）9例（19.1%），总有效率42.6%，中位TTP 4.5月。以多西紫杉醇联合卡培他滨治疗16例蒽环类药物耐药性晚期乳腺癌，CR 2例，PR 7例，SD 4例，PD 3例，总有效率（CR+PR）56.2%。全组中位缓解期5个月（2～14个月）。主要毒性为骨髓抑制、胃肠道反应和手足综合征，骨髓抑制以白细胞减少为主，Ⅲ度～Ⅳ度白细胞减少发生率为18.7%。

内分泌治疗

晚期乳腺癌治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。由于内分泌药使用方便、疗效确切且毒性小，故特别适合于晚期乳腺癌的治疗。目前公认，如果患者年龄＞35岁、术后无病生存期＞2年、骨和软组织转移、无症状的内脏转移、ER或PR阳性，可首选内分泌治疗。

内分泌治疗的效果与受体状态密切相关。ER与PR均阳性者有效率为60%～70%，ER或PR阳性者为30%～40%，两者均阴性者有效率＜10%。另外，内分泌治疗的疗效还受肿瘤转移部位和绝经时间长短等因素的影响。其起效一般较慢，常常要服药2~3个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要服药16周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。

必须根据患者的月经状况选择合适的内分泌药物。绝经前患者可选用黄体生成素释放激素类似物；绝经后患者选用芳香化酶抑制剂；而对各种年龄的患者均可选用TAM和孕激素。

内分泌治疗的传统一、二、三线药物分别是TAM、孕激素和芳香化酶抑制剂。由于近年来的临床试验结果，加之TAM已广泛应用于乳腺癌术后辅助治疗，这一传统用法已发生巨大改变，临床上已越来越多地将芳香化酶抑制剂用于晚期乳腺癌的一线治疗。

依西美坦、阿那曲唑和来曲唑是目前研究最多且最深入的第三代芳香化酶抑制剂。Dombernowsky等报道了一组随机、双盲、前瞻性的三期临床试验结果，入组551例在辅助治疗或TAM治疗后进展的晚期乳腺癌患者，随机分为来曲唑或甲地孕酮治疗组。结果两组有效率分别为24%与16%；缓解期分别为33个月与18个月；临床获益持续时间分别为24个月与14个月；至病情进展时间分别为5.6个月与5.5个月；至治疗失败时间分别为5.1个月与 3.9个月。在预后不良的患者中，服用来曲唑的有效率是服用三苯氧氨的2倍。可见，作为二线药物，来曲唑疗效优于甲地孕酮。

三组随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，特别是比较来曲唑与TAM作为一线药物治疗绝经后晚期乳腺癌的试验，已经大大动摇了TAM作为晚期乳腺癌一线治疗药物的地位。

北美与欧洲等国家的两组试验比较了阿那曲唑和TAM作为一线药物治疗绝经后ER阳性晚期乳腺癌患者的疗效。综合分析表明，阿那曲唑（305例）和TAM（306例）组肿瘤进展时间（TTP）分别为10.7个月与6.4个月（P＝0.022）。来曲唑国际乳腺癌研究组的随机Ⅲ期临床试验共有907例患者，其中接受来曲唑和TAM治疗者分别为453例与454例。结果显示，中位TTP分别为9.4个月与6.0个月（P=0.0001）；有效率分别为30%与20%（P=0.0006）；临床受益率分别为49%与38%(P=0.001)；治疗失败时间（TTF）分别为9.1个月与5.8个月（P=0.0001），表明来曲唑明显优于TAM。Nabholtz等比较了阿那曲唑与TAM一线治疗晚期乳腺癌的效果，TTP分别为11.1个月与5.6个月；临床获益率分别为59%与46%（P值均小于0.005），表明阿那曲唑的疗效优于TAM。然而Bonneterre等的结果则显示阿那曲唑的疗效与TAM相同。EORTC 10951临床试验比较了依西美坦与TAM对比一线治疗晚期乳腺癌的的结果。该试验共入组391例绝经后、ER阳性的晚期乳腺癌患者，分别给予依西美坦25mg Qd 和 TAM 10mg Bid 口服，中位随访29个月。结果显示，依西美坦与TAM组TTP 分别为9.9个月与5.8个月，整体反应率（ORR）分别为46%与31%，CB分别为66%和与49%（P均＜0.05）。该试验结果表明依西美坦在不增加副反应的情况下，较TAM有更好的抗肿瘤活性。

生物靶向治疗

HER-2/neu基因扩增或过度表达的乳腺癌患者无病生存期较短，肿瘤常对CMF方案及TAM耐药。目前，已开发出针对HER-2的单克隆抗体Herceptin，临床试用取得明显疗效。Slamon等报道以H（Herceptin，先给予负荷量4mg/kg，然后给予2mg/kg，静滴，1/周）+AC（ADM 60mg/m2，CTX600mg/m2）或T（泰素175mg/m2，静滴3小时）治疗469例晚期乳腺癌。对未曾接受AC治疗者随机分为AC或AC+H治疗，曾接受AC治疗者，予泰素或泰素加H治疗，每3周为1个周期，共6个周期。结果表明，化疗+H（235例）与单化疗（234例）组的有效率、中位TTP、不良事件发生率分别为62.0%比36.2%(P＜0.01)、8.6月比5.5月(P＜0.01)及69%比66%。提示与单用化疗相比，化疗加Herceptin能明显提高疗效。另外，Norton等组织了一项多个国家参加的Ⅲ期临床试验，将188例曾接受蒽环类药辅助化疗后复发的乳腺癌患者，随机分为接受紫杉醇或紫杉醇加Herceptin治疗，结果有效率、中位TTP和中位缓解期分别为3.6比6.9月（P=0.0001）、17%比42%（P＜0.001）与4.5个月比10.5月(P＜0.01)。

对于过度表达人表皮生长因子受体2（HER2）的晚期转移性乳腺癌，标准治疗是采用含有曲妥珠单抗的方案。然而，上皮生长因子受体（EGFR）的过度表达也与患者的不良预后相关。在过度表达HER2的细胞，同时抑制EGFR和HER2有相加作用。Lapatinib是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，可以同时作用于EGFR与HER2。在体外试验中,对HER2过表达乳腺癌细胞系的生长抑制作用明显。在HER2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中，Lapatinib也具有较高的有效率，且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子，与曲妥珠单抗不同，能够透过血脑屏障，对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。

Spector等报告了Lapatinib单药(1500 mg/d)在难治性炎性乳腺癌(曾用过蒽环类药物或复发)中的Ⅱ期临床结果，提示Lapatinib疗效与HER2过表达有密切关系。

一项国际多中心Ⅲ期临床试验显示，Lapatinib联合卡培他滨治疗可提高晚期乳腺癌患者的疗效。该研究纳入321例HER2过表达的晚期乳腺癌患者，随机分为Lapatinib联合卡培他滨组和卡培他滨单药组，两组中位肿瘤进展时间分别为36.9周和19.7周，联合组脑转移的发生明显减少，两组不良反应发生率相似。研究者认为，Lapatinib治疗乳腺癌有潜在的临床价值。

以上结果表明，Lapatinib是对HER2阳性乳腺癌治疗有效的靶向治疗药物。它与曲妥珠单抗无交叉耐药，且能通过血脑屏障，对曲妥珠单抗耐药及脑转移的患者是又一新的选择。

参考文献（略）