新辅助化疗治疗乳腺癌的进展与评价

新辅助化疗治疗乳腺癌的进展与评价

王东民　北京大学第一医院乳腺疾病中心 2007-7-4

新辅助化疗自上世纪70年代开始应用于临床，目前已经成为治疗局部进展期乳腺癌的标准选择。近年来，随着人们对肿瘤生物学认识的不断深化，其使用范围逐渐向早期乳腺癌扩展。

新辅助化疗应用的理论依据主要包括三个方面：即通过化疗使肿瘤降期提高保乳率；实时体内观测化疗药物对肿瘤的反应性；通过及时对肿瘤微转移灶的治疗，以期在无病生存（DFS）和总生存（OS）方面获益。对于前两个方面，在大量试验研究的基础上，大多数学者已经达成共识。对于后者，新辅助化疗还未获得在生存率上的优势。但是仔细研究发现，新辅助化疗后达到病理完全缓解（PCR）者，可以获得DFS和OS显著延长。因此，通过发现与PCR相关的分子生物学指标，可以为我们提供与预后相关的预测指标。 

1.新辅助化疗与辅助化疗的比较

NSABP B－18试验是一项随机比较新辅助化疗与辅助化疗疗效的最大规模临床试验。结果表明，二者无论在DFS和OS方面均无显著性差异。但是，在新辅助化疗后达到PCR的患者中，DFS和OS均有显著延长（9年随访发现，PCR组较未达PCR组OS，DFS分别为85% vs 75%，73% vs 58%）。

NSABP B-27试验比较了新辅助化疗AC（阿霉素，环磷酰胺）和AC续贯多烯紫杉醇（Docetaxol）和AC续贯辅助Docetaxol疗效。结果在续贯Docetaxol 新辅助化疗组，PCR达19%，而AC组仅为9%（P<0.01）。达到PCR者，无论采用何种化疗，均获得较高OS。在使用续贯Docetaxol新辅助化疗和辅助化疗组，两组DFS和OS无显著差别。

上述试验表明，新辅助化疗后达到PCR者，预后较好。

2.病理完全缓解（PCR）

肿瘤对化疗的反应性是选择化疗的最重要依据。大约60%～90%浸润性乳腺癌对化疗有反应，但仅有3%～30%患者达到PCR。PCR定义不统一，在NSABP B－18和B－27试验，PCR均定义为肿瘤原发部位无浸润性癌残留。而其它研究还包括淋巴结无肿瘤组织残留。因为淋巴结是否有癌组织残留，其DFS和OS有显著性差异。因此，国际专家委员会推荐PCR定义：新辅助化疗后，在乳腺和腋窝淋巴结均无浸润性癌组织残留。

除定义之外，PCR在预测预后方面也存在一些尚未解决的问题，如在使用更有效药物提高PCR，并不能持续提高生存率。其次，达到PCR者，也还存在一定的复发率。再者，判定PCR的方法尚未标准化，等等。但无庸置疑，PCR仍是目前最有效的预测预后因子。

3.影响化疗敏感性的相关因素

确定与PCR相关的生物学标记物，对于实现个体化治疗具有重要的意义。目前已知下列预测因子与化疗的敏感性有关：

（1）激素受体（ER，PR）：在一项对1700例患者回顾性分析发现，无论化疗方案如何，ER阴性较ER阳性，PCR比例高（24% vs 8%，P<0.001）。大量前瞻性试验也证实，ER阴性者的PCR高。

（2）病理类型：回顾性研究表明，新辅助化疗后，浸润性小叶癌较浸润性导管癌，PCR显著降低（3% vs 15%，P<0.001）。虽然浸润性小叶癌更多为ER阳性，但剔除相关ER因素后，结果相同。其它病理特点如肿瘤分化，核分级，增殖指数等也可预测化疗的敏感性。

（3）HER2状态：大约15%～25%乳腺癌HER2呈过表达状态，表明预后不良。曲妥珠在辅助治疗中使用，可以显著提高DFS和OS。在新辅助化疗中，加用曲妥珠可以显著提高PCR（由18%到65%）。在一个III期随机小样本（42例）试验中，比较了II期和IIIA期HER2阳性乳腺癌，使用4×Docetaxol续贯4×FAC和同一化疗方案加用曲妥珠24周（每周一次）疗效。结果，在加用曲妥珠组，PCR显著增高（67% vs 25%，P＝0.02），且未增加毒副反应。表明分子靶向治疗在新辅助化疗中，是一个潜在的治疗选择。

（4）乳腺癌分型：目前我们按照乳腺癌基因表达特点及预后的不同，将乳腺癌分为5种类型，Luminal A，Luminal B，basal－like（三阴性），normal，HER2阳性。Rouzier等研究了82例不同类型乳腺癌，采用FAC方案新辅助化疗后的疗效，其中三阴性乳腺癌和HER2阳性乳腺癌，PCR高达45%，其它类型乳腺癌仅为6%。结论支持ER阴性乳腺癌对化疗更敏感。

4.与药物敏感性相关的临床试验

共有3个临床试验提供了有关药物敏感性的证据： 

（1）GEPARTRIO试验：这是一项来自德国的III期新辅助化疗（阿霉素和紫杉醇）试验。共入组2000例局部进展期乳腺癌患者，首先进行2×TAC化疗后，B超评价疗效。以肿瘤缩小50%作为评价是否有效的标准，缩小50%以上者，继续给予4～6个疗程TAC。不足50%者，改用NX（诺维本，希罗达）方案。结果表明，在开始2×TAC敏感组，PCR达21～24%，不敏感组仅为5%～6%。在敏感组，6×TAC与8×TAC相比，PCR无显著性差异（21% vs 23.5%）。不敏感组，即使换用NX方案，PCR也无显著差异（5.3% vs 6%）。表明换用无交叉耐药NX方案后与TAC无差异。

（2）Aberdeen试验：将Docetaxol用于CVAP（环磷酰胺，长春花碱，阿霉素，强的松）方案后的疗效观察。试验将4×CVAP化疗后敏感病人分为两组，一组继续CVAP化疗，一组改用4×Docetaxol。结果表明，一直使用CVAP组，PCR为15.4%。换用Docetaxol组，PCR达30.8%。且3年DFS，OS显著延长。不敏感组换用Docetaxol后仅有1.8%达PCR。

（3）M.D. Anderson试验：先给予病人3×CVAP后，肿瘤小于1cm者，继续给予5×CVAP，超过1cm者，随机给予5×CVAP方案或NMFP（诺维本，氨甲喋呤，氟脲嘧啶，强的松）方案。结果分析，换药组DFS和OS延长，但无统计学意义。

上述试验表明，通过换用非交叉耐药方案，未能显著提高化疗疗效。似乎肿瘤对一个方案耐药，对其他药物也不敏感。提示这类肿瘤细胞可能具有相似的耐药机制。同源基因表达的检测提供了相关证据。因此，分子生物学标记物的检测对于预测药物的敏感性具有一定的价值。

5.应用基因表达预测药物敏感性

新辅助化疗是惟一体内检测药物敏感性的方法。应用DNA微阵列技术和多基因联合检测等手段，可以实现体外预测肿瘤对化疗药物的敏感性。早期通过对新辅助化疗后不同疗效肿瘤的基因检测，发现了大量与化疗敏感性有关的基因，但因研究样本较少，可靠性尚显不足，因此尚未进入临床使用。正在进行的NSABP B－40试验是一项随机评价Docetaxol与其他化疗方案疗效比较试验，并通过检测与PCR有关的分子标记物预测肿瘤对化疗的敏感性。随着试验结果公布，必将丰富我们在分子水平的预测能力。

参考文献（略）