国际乳腺癌研究进展——第29届圣安东尼奥乳腺癌研讨会概要

国际乳腺癌研究进展

——第29届圣安东尼奥乳腺癌研讨会概要

中国医药导刊2007年第9卷第1期(总第48期)

张保宁 ，王仲照，张柏林

(中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院，乳腺疾病诊治中心，北京100021)

【关键词】乳腺癌；国际会议；进展；靶向治疗；预防

【中圈分类号】R737．9 【文献标识码】D 【文章编号】1009—0959(2007)01-0074—04

圣安东尼奥乳腺癌大会是全球乳腺癌领域最高水准的学术会议，自1978年起每年一届，第29届于2006年12月14日至17日在美国得克萨斯州圣安尼奥召开，来自8O多个国家的7 000余名学者参加了本届大会，大会内容涵盖了目前乳腺癌基础与临床研究领域的最新进展，对于乳腺癌的治疗与研究有较大参考价值，特将本次大会的主要讨论内容介绍如下：

1 乳腺癌衰观遗传学研究进展

来自西班牙国立癌症中心的Manel Esteller博士介绍了乳腺癌表观遗传学的最新进展，表观遗传学(epigenetics)是研究不涉及DNA序列变化的、可遗传的基因表达调控方式的一门科学。这些变化包括基因启动子区域的异常甲基化或组蛋白的异常乙酰化。癌细胞表现出高度异常的DNA甲基化，在特定区域的DNA片断，尤其是与肿瘤抑制基因相关的CpG岛，出现过度甲基化，而甲基化是基因失活的重要机制。乳腺癌细胞中因过度甲基化失活的基因主要包括雌、孕激素受体、Cadherin基因家族、BRCA1基因、抑癌基因SRBC及两个维甲酸受体基因。不同类型的肿瘤(如乳腺、结肠、肺)以及在肿瘤的不同发展阶段(如不典型增生阶段、早期癌阶段、转移癌阶段)，各有其特异的过度甲基化谱。在可遗传的肿瘤中，启动子的过度甲基化成为对细胞的第二次打击，例如BRCA1相关性乳腺癌最常见的表现是一个等位基因杂合性丢失，另一个等位基因过度甲基化。组蛋白与DNA的组装有关，它的过度甲基化或乙酰化都可影响基因活性。在数种肿瘤中(包括淋巴瘤与结肠癌)，已发现H4组蛋白单价乙酰化或三价甲基化的减少。基于表观遗传学变化的治疗策略包括使用DNA去

甲基化药物(如5一氮杂胞嘧啶核苷)与组蛋白去乙酰化抑制剂，DNA甲基化谱也可成为监测乳腺癌治疗的有效指标。

2 HER1和HER2靶向治疗药物

拉帕替尼(1apatinib)可提高囊床疗效拉帕替尼是一个小分子口服药，活性酪氨酸激酶抑制剂，是HER1与HER2的靶向治疗药物。它不但对曲妥珠有效的HER2阳性乳腺癌有效，而且对曲妥珠耐药的HER2阳性乳腺癌也显示出治疗活性。来自美国MD Andei'son癌症中心的MassimoCristofanilli博士介绍了一项关于拉帕替尼联合紫杉醇用于炎性乳腺癌新辅助化疗的II期临床试验，49例炎性乳腺癌初始病分为两组，A组为肿瘤HER2阳性，B组为肿瘤HER1阳性而HER2阴性，A组与B组的临床总有效率(包括完全缓解与部分缓解)分别为77％与80％，病理完全缓解率分别为l7％与O％，最常见的3～4级毒性反应是胃肠道综合征、虚弱无力、疲劳。与拉帕替尼疗效相关的预测因素包括HER2、IGF一1受体蛋白、HRG与TGF—alpha状态。此项研究提示拉帕替尼联合紫杉醇可能是未来炎性乳癌新辅助治疗的趋势。来自英国爱丁堡总医院的David Camemn博士介绍了EGF100151试验的结果，曲妥珠耐药的转移性乳腺癌病人随机分为两组，一组接受单药卡培他滨治疗，另一组接受卡培他滨联合拉帕替尼治疗，结果联合用药组较单药组疾病进展时间明显延长(分别为8-4个月与4．4个月，P=0．OOO4)。此研究的首要目标是确定可预测联合用药疗效的生物学标志物，HER1与HER2均有一个细胞外结构(extracellular domain。ECD)，它可被截断释放人血，从而血循环中可检测到这一细胞外结构的片断，循环中HER2细胞外结构片断与病人预后不良相关，但也可能是肿瘤对曲妥珠治疗敏感的指标。研究显示，HER1细胞外结构与拉帕替尼疗效无关，而HER2细胞外结构片断与拉帕替尼疗效相关。由免疫组化检测到的ECD水平与拉帕替尼疗效无相关性(P<O．06)。而FISH检测到的ECD水平与拉帕替尼疗效明显相关(P=0．005)。

3 乳腺癌靶向治疗的两条关键性通路——生长因子通路与雌激素受体通路

曲妥珠靶向治疗联合化疗的价值已被证实，但联合应用曲妥珠与激素治疗的价值此前未见报道。理论上，同时阻滞雌激素受体相关通路与HER2相关通路可能更有效，由于这两条传导通路存在交叉点，因此提示其中一项治疗的敏感性可能会有助于另一项治疗的疗效。来自加拿大的John Mackey博士介绍了TANDEM试验的结果，208例HER2阳性、雌激素受体阳性转由移性乳腺癌病人随机接受芳香化酶抑制剂阿那曲唑单药治疗或阿那曲唑联合曲妥珠治疗直至疾病进展。结果联合治疗组病人较单药组病人的无病生存时间明显延长(分别为4．8月和2．4个月，P=O．016)，大约15％的联合治疗组病人至少两年无疾病进展，尽管有一些单药治疗者在疾病进展时转向联合治疗，但两组间总生存率无差别，联合用药治疗组的副反应高于单药组，两组间出现疗效的时间以及疗效持续时间基本一致。此项研究并不能说明阿那曲唑与曲妥珠序贯治疗是否与联合用药疗效相当，但或许序贯治疗的副反应较轻。

4 非甾体类芳香化曹抑制搁失败后的治疗选择

芳香化酶抑制剂已成为乳腺癌内分泌治疗的标准治疗，但当病人对一线芳香化酶抑制剂耐药时，疾病即出现进展。来自美国西北大学的William Gradishar博士介绍了EFECT试验的初步结果，绝经后进展期乳腺癌应用非甾体类芳香化酶抑制剂后分别应用氟维司群(Fulvestrant)与依西美坦作为二线用药，比较二者的疗效。氟维司群是一个选择性雌激素受体下调剂，而依西美坦是甾体类芳香华酶抑制剂。为了达到迅速的血药稳定状态，氟维司群在第1、14、28天应用负荷剂量，然后为每月用药，依西美坦按照标准剂量方案。试验的主要研究目标是出现疾病进展的时间，结果两组之间没有差异，两组间客观有效率或临床获益(定义为客观有效+病灶稳定至少24周)以及治疗副反应也均没有差异。这是第一个在病人中进行的III期临床试验，证实当病人应用非甾体类芳香化酶抑制剂而出现疾病进展时应用氟维司群有效。

5 治疗诱导的闭经：是翻反应还是治疗获益

尽管部分学者把治疗诱导的闭经看作乳腺癌化疗的副反应，但这个继发性内分泌改变有益于肿瘤的治疗，来自奥地利维也纳大学的Michael Gnant博士介绍了ABCSG-05试验的结果，对1034例绝经前乳腺癌妇女进行辅助性戈舍瑞林+三苯氧胺内分泌治疗或CMF方案化疗，结果大部分CMF化疗病人以及全部戈舍瑞林+三苯氧胺治疗病人出现了治疗诱导的闭经。经过11年随访，发现戈舍瑞林+三苯氧胺组病人l0年无复发生存率比CMF化疗组高3．5％，但之后两组间差异消失，研究者认为这是病人自然出现的绝经所致。统计学分析显示两种治疗后出现的闭经均有助于提高无复发生存率，而且年龄小于4o岁以及肿瘤HER2阴性的病人获益最显著，因此研究者认为对接受化疗而未出现闭经的病人给予额外的卵巢抑制治疗是有益的。

6 用于预测芳香化曹抑制搁疗效的标志物

来自美国西北大学的Serdar Bulun博士介绍了雌激素相关基因mRNA水平对于预测芳香化酶抑制剂疗效的研究结果，共116例初治后复发的乳腺癌病人，应用芳香化酶抑制剂治疗转移瘤，同时对乳腺原发肿瘤进行分子分析，包括雌激素受体、孕激素受体以及6个雌激素相关基因的mRNA水平。发现雌激素受体和孕激素受体水平对于芳香化酶抑制剂疗效的预测敏感性高，但特异性差，雌激素受体与孕激素受体分别为22％与31％。而对于孕激素受体阴性病人，mRNA检测明显提高了预测的特异性，ER—mRNA的特异性为65％，ER—mRNA与BRCA1 mRNA联合检测的特异性为100％。与目前的实践相比，联合检测孕激素受体蛋白以及在孕激素受体阴性肿瘤中检测ER与BRCA 1mRNA可明显提高芳香化酶抑制剂疗效预测的特异性，可防止15％的无效病人接受不必要的芳香化酶抑制剂治疗。

7 肿瘤血管生成作为乳腺癌治疗的靶点

来自美国加州大学的Douglas Hanahan博士讨论了应用鼠的人类癌症模型阐明的血管生成机制，这些研究提供了数项重要结论：首先，大多数肿瘤最终将进展，即使抑制了VEGF通路，其它的促血管因素(如成纤维生长因子)可被激活，而且随着肿瘤的进展，促血管生长因子的数量增加。其次，周围细胞有助于保护成熟的肿瘤血管免于VEGF抑制剂(如伊马替尼与达沙替尼)的影响。来自牛津大学的Adrian Harris博士讨论了缺氧在调解肿瘤血管生成中的作用，发现缺氧诱导因子(HIF)在乳腺癌中有重要作用，HIF1与HIF2在异种移植模型中明显增加了肿瘤细胞的生长。基因表达谱分析发现了一些与已知的缺氧相关基因有关的基因，例如血管内皮生长因子(VEGF)与己糖激酶2(HK2)，研究鉴定了99个上调基因，57个下调基因，多项研究数据显示基于上调基因中位表达水平的缺氧评分与病人生存率相关。

8 利用肿瘤细臆的DNA修复缺陷：一项新的靶向治疗途径

来自伦敦乳腺癌研究中心的Alan Ashworth博士建议对靶向治疗的定义进行修正，他认为靶向治疗应当是利用肿瘤细胞缺陷进行的治疗，尤其是DNA修复缺陷。尽管BRCA1／2相关乳腺癌与散发性乳腺癌的生物学差异很大，但实践中对这两种乳腺癌却采用相同的治疗途径。由于观察到BRCA1／2相关性乳腺癌存在DNA双链断裂修复的缺陷，Ashworth博士假设BRCAI／2突变的细胞可能对DNA损伤性药物敏感，而这一敏感性可成为新的治疗策略的根据。体内的情况支持这一敏感性的假设，BRCA2失活的肿瘤细胞对含铂类的药物尤其敏感，而铂类药物可使细胞产生DNA交连，需要同源性重组进行修复。这一假说目前正在临床试验中验证，BRCA1／2病人第一次出现转移时随机接受卡铂或多西紫杉醇治疗。Ashworth博士与其同事还探索了一个新的治疗途径，阻断另一个DNA修复途径——碱基切除修复，通过抑制聚合酶或聚ADP核糖聚合酶(PARP)在BRCA1／2细胞诱导凋亡。在体外，BRCA1与BRCA2均缺陷的细胞对于PARP抑制剂极其敏感，推测可能与PARP抑制剂在这些细胞中导致的基因组不稳定有关。研究者还首次应用了一个高通量的筛查方法，以鉴定可导致PARP敏感，而与BRCA1／2无关的基因，并以此作为治疗靶点。应用未经选择的乳腺癌进行的I期临床试验中，PARP抑制剂KU一0059436显示出治疗活性，而且单药应用时毒性极低。针对BRCA1／2病人的II期临床试验2007年开始。

9 乳赫区II淋巴结的微小转移(micrometastases)与毫徽转移（nanometastases)

2002年AJCC制定的第六版乳腺癌分期定义了微转移(>0．2mm，≤2．0ram)与孤立肿瘤细胞(毫微)转移(不大于0．2mm)，分期指南建议淋巴结微转移为pN1(≤0．2mm)，孤立的肿瘤细胞转移为pN0(i+)，无转移为pN0(i一)。

9．1前哨淋巴结的微小转移

来自荷兰癌症研究所的Emiel Rutgers博士回顾了目前关于前哨淋巴结微小转移的预后价值，他的数据显示，前哨淋巴结存在微小转移者，大约19％合并非前哨淋巴结的转移，而大部分是肉眼可见的转移，15％的病人会因此而提高分期，7％的病人需要改变治疗计划。而伴孤立肿瘤细胞转移者，低于8％的病人存在非前哨淋巴结转移，4％的病人因此而提高分期，但没有病人需要改变治疗计划。

9．2淋巴结毫微转移的预后价值

Saverio Alberti博士将孤立肿瘤细胞转移称为毫微转移，他的研究包括了702个研究所，是迄今关于微小转移病灶预后价值最大的系统性研究。总共377例pN0病人切除的6 676个淋巴结，每个淋巴结以100 m的间距切8个水平，共250个切面，所有切片应用HE染色与抗细胞角蛋白免疫组化染色。经过8．2年随访，结果与pNO(i一)相比，pN0(i+)病人发生负性事件的相对危险性为2．51倍(P=0．0019)，而pNO(i+)与pNlmin的危险性无差异，本研究提示淋巴结毫微转移与微小转移存在同样的风险。

9．3 PCR 方法作为术中淋巴结转移的评价方法

逆转录PCR是一项非常敏感的技术，甚至能够鉴定单个细胞的基因表达。但鉴于它的敏感性，AJCC与UICC指南均不建议采用PCR技术进行常规的淋巴结评价。但来自美国摩顿．普南特．米斯保健系统的PeterBlumencranz博士介绍了他们的研究，应用PCR技术对乳腺癌淋巴结进行分析，替代其它术中淋巴结评价技术(包括冰冻切片与印片细胞学)。这是一个快速的闭路系统，事先确定细胞角蛋白一19与乳腺球蛋白的阳性判定点，以此鉴定大于0．2mm的转移灶，以石蜡切片作为金标准，与冰冻切片和印片细胞学诊断的效果相比，结果基于PCR技术的淋巴结分析明显提高了微小转移与肉眼可见转移的检出率。这是一项相对快速的方法，可由一名稍经训练的技术员实施，可提供客观的、标准化的结果，并可作出是否存在转移的结论。另外，这个分析方法取材淋巴结的50％，一次操作即能完成6个淋巴结的评价，而标准的方法仅取材淋巴结<5％的组织。研究者认为此项技术的高敏感性可减少被召回进行第二次腋窝淋巴结手术的病人，从而减轻病人的花费与精神紧张。

10 放射治疗是肿瘤局部控制所必需的吗?

Harry Bartelink博士介绍了一项大型EORTC试验最新的结果，该试验评价了早期乳腺癌病人保乳手术后放疗应用16Gy局部瘤床加量对局部复发率的影响。共5 3 1 8例可评价病人，瘤床局部放疗加量可将局部复发率从10％降到6％，局部放疗加量后复发率的减少主要集中在小于40岁的病人，尽管年纪较大的病人放疗降低局部复发率的作用也有统计学意义，但其降低的绝对值非常小。放疗局部加量与非局部加量组病人的10年总生存率无差异，放疗局部加量组纤维病的发生率高于非加量组(分别为4．4％与1．6％，P<O．0001)，因此研究者建议对高龄早期乳腺癌病人，不应常规进行局部放疗加量。来自美国马萨诸塞州总医院的Kevin Hughes博士介绍了CALGB一9343试验8．2年的最新结果，研究包括613例70岁以上，淋巴结阴性，ER阳性的病人，病人接受了肿块切除与三苯氧胺治疗。结果显示，增加放疗仅使同侧乳腺癌复发率降低5％，腋窝复发率降低0．9％，总体局部复发率下降5．9％，而对于乳腺癌相关生存率、总生存率以及远处转移无影响。由于获益率有限，而且老年病人更可能死于非乳腺癌原因，Hughes博士建议对于70岁以上病人的放疗应慎重，因此病人年龄将是一项重要的考虑因素。

11 是否所有DCIS病人都需要放疗

肿瘤切除与放疗已成为DCIS病人保乳治疗的金标准，放疗减少了50％ ～75％病人的局部复发。LorieHughes博士代表美国东部合作肿瘤研究组与北方中心癌症治疗组介绍了一项临床试验的结果，是否存在不需放疗的DCIS局部复发低危亚组病人。总共711例DCIS病人人组，中位年龄60岁，按照病理分级，分为低级别或中级别组与高级别组，中位随访时间为5．4年。结果低级别／中级别组病人(n=572例)同侧复发率为6．1％(大约50％为浸润性癌)，对侧乳腺癌发生率为3．7％；高级别组病人(n=lO1例)同侧复发率为14．8％，对侧乳腺癌发生率为4．2％。研究者认为低级别与中级别DCIS可免于放疗，而不增加复发的危险性。

12 用于乳腺癌预防的疫苗

来自马利兰州癌症疫苗开发实验室的Geoge People博士介绍了E75多肽疫苗的结果。E75是一种免疫原性多肽，从乳腺癌病人高表达的HER2／neu蛋白衍生而来，作者将E75多肽与GM—CSF混合后一起皮内注射，淋巴结阳性病人的疫苗剂量按比例增加(100、500、1000mcg分别与GM—CSF 250mcg混合，每月一次，共6次)，而淋巴结阴性组以E75 500mcg与各种剂量的GM—CSF组合，形成不同的疫苗方案。所有病人常规接受标准手术与药物治疗，监测病人的局部与全身毒性反应，应用体外表型、功能分析以及体内延迟超敏反应进行免疫反应监测。共171例病人人组，90例淋巴结阳性，81例淋巴结阴性，病人按照HLA进行分类，HLA2与HLA3病人进行免疫接种，其他HLA类型病人作为观察组进行前瞻性随访。90例病人接受了疫苗接种(45例淋巴结阳性，45例阴性)，81例病人随访观察(45例淋巴结阳性，36例阴性)，结果所有疫苗接种病人的体外免疫反应与体内延迟超敏均为阳性。中位随访24个月，疫苗接种病人的复发率为5．6％(5／90)，观察组病人为14．8％ (12／81)，差异显著(P=O．04)。而疫苗的毒性反应小，局部毒性反应1级占86％，2级占14％；全身毒性反应级16％，1级70％ ，2级13％，3级1％。研究者认为E75疫苗的局部与全身毒副反应小，能够安全应用于临床，在传统的治疗后，E75疫苗可以降低复发率，这一结果提示应进行E75前瞻性、随机、III期试验，进一步验证其减少高危乳腺癌病人复发的效果。

13 乳腺癌是可以预防的疾病—— 乳腺癌药物预防的Ⅲ期试验

来自美国国立癌症研究所癌症预防中心的Lselie Ford博士介绍了一项关于乳腺癌药物预防的试验，总结了应用三苯氧胺进行乳腺癌预防，并比较了应用三苯氧胺与雷洛昔芬的试验结果，两项试验均显示药物对高危妇女预防浸润性乳腺癌明显有效，三苯氧胺在预防DCIS方面更有效，而雷洛昔芬副反应更轻。尽管雷洛昔芬还未被FDA批准用于癌症预防，选择何种药物应取决于病人年龄以及是否切除了子宫。Ford博士建议乳腺癌高危的绝经前妇女应用三苯氧胺进行预防性治疗，对于未切除子宫的绝经后妇女建议应用雷洛昔芬，对于已切除子宫的绝经后妇女，既可应用三苯氧胺又可应用雷洛昔芬。在乳腺癌药物性预防、治疗中最大的问题是芳香化酶抑制剂，预期它比选择性雌激素反应修饰剂(SERMs)更有效，正如Richard Santen博士所指出，由于芳香化酶抑制剂阻滞了雌激素的合成，因而能阻滞两个与雌激素相关的致癌通路(细胞增殖与雌激素分解成为致突变代谢物)，而SERMs只能阻断细胞增殖。芳香化酶抑制剂有与SERMs不同的副反应，它不增加血栓性栓塞疾病的危险，但可能会增加骨质疏松症。ATAC试验(阿那曲唑或三苯氧胺，单药或联合应用)证实，阿那曲唑组对侧癌的发生率比三苯氧胺组大约减少50％。正在进行的国际乳腺癌干预研究II(IBIS II)关注于：(1)阿那曲唑相对于安慰剂预防高危妇女浸润性癌的有效性；(2)局部切除的DCIS妇女应用阿那曲唑或三苯氧胺治疗的复发率。这一研究已经积累了1000例以上的病人。在美国和加拿大进行的MAP3试验将在绝经后高危妇女中比较依西美坦和安慰剂用于乳腺癌预防的效果，NSABP—P4 STELLAR试验将在高危妇女中比较雷洛昔芬和来曲唑的乳腺癌预防效果。

14 2003年美国乳腺癌发病率急尉下降——导致乳腺癌发病率下降的因素何在?

Peter Ravdin博士及其同事对1990年至2003年的SEER公用数据进行了分析，发现2003年美国乳腺癌发病率急剧下降，并提出了可能的原因。1998年前，美国乳腺癌发病率逐年升高，1990年至1998年每年升高1．7％，但1998年后发病率逐年下降，1998年至2002年每年下降1％，2003年一年就下降了7％，其中原位癌下降了5．5％，浸润性癌下降了7．3％，进一步研究发现，2003年相对于200012001年乳腺癌发病率的下降在50岁以上病人最明显(40岁、50岁、60岁、70岁年龄段的下降率分别为1％、11％、11％、7％)，对于浸润性乳腺癌，雌激素受体(ER)阳性肿瘤发病率的下降大于雌激素受体阴性肿瘤，下降率分别为8％与4％，当单独分析50～69岁病人时，其差异更大，ER阳性肿瘤发病率下降1 2％，而ER阴性肿瘤发病率下降4％。研究者认为这可能与美国妇女应用激素替代治疗的趋势变化有关。

15 生活方式的改变：乳腺癌预防的另一条途径

健康妇女不愿接受长期的药物治疗，尽管她们可能存在乳腺癌高危因素，因此更关注生活方式的调节。Rowan Chlebowski博士介绍了开始于1994年的妇女干预营养研究(WINS)的成熟结果，评价了膳食脂肪减少与乳腺癌发病的关系， 这是一项III期临床试验，评价减少膳食脂肪对于早期乳腺癌病人接受标准治疗后无复发生存率的效果。研究中饮食干预组病人减少脂肪摄入，使脂肪占总热量消耗的21％～29％。脂肪摄入的减少包括所有类型的脂肪(饱和、多不饱和、单不饱和)，中位随访5．8年，饮食干预组的无复发生存率和总生存率均优于对照组(风险比率分别为0．79与0．78)。研究者还发现，膳食脂肪减少的效果与肿瘤的激素受体阴性状态相关，对于无复发生存率，在ER+／PR+病人，干预组与对照组病人的风险比率为0．9，而ER一／PR一病人为0．47，无病生存率与总生存率也得出类似结果。以上仅为此次大会的主要讨论内容，另外，本次大会还就乳腺癌的病因、发生机制、预防、普查、诊断、治疗以及乳腺癌癌前期病变的研究成果进行了广泛交流，展示了国际上乳腺癌临床与基础研究的最新进展，代表了目前乳腺癌研究的方向。

参考文献（略）