恶性淋巴瘤的生物治疗

恶性淋巴瘤是原发于淋巴结及其他器官中的淋巴组织的恶性肿瘤，分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在过去的三十年里，非霍奇金淋巴瘤在世界范围内的发病率几乎增长了一倍。人口老龄化、HIV感染和环境污染可能是其发病率增长的原因。在治疗方面，新化疗方案不断涌现。以侵袭性非霍奇金淋巴瘤为例：第一代化疗方案包括COP （或CVP）、CHOP、MOPP、HOP、CHOP-Bleo/BACOP和COMLA；第二代化疗方案包括COP-BLAM、ProMACE-MOPP、M-BACOD 和m-BACOD；第三代化疗方案包括COP-BLAM III、COD-BLAM IV、MACOP-B、ProMACE-CytaBOM以及大剂量ADM+Ara-c[1]。虽然第二代和第三代化疗方案较第一代化疗方案更为强烈，但Fisher等对1138名患者开展的一项前瞻性随机研究显示，m-BACOD、ProMACE-CytaBOM和MACOP-B等方案在增加毒性的同时，3年无病生存率和3年总生存率方面并不优于CHOP方案。CHOP方案成为治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤的“金标准”。然而这也提示传统细胞毒化疗药物进一步提高恶性淋巴瘤临床疗效的空间可能十分有限。

20 世纪80 年代中期以来, 肿瘤生物治疗逐渐成为继手术治疗、放射治疗和化学治疗三大常规治疗后的第四种治疗模式。它通过调节抗肿瘤免疫反应或者调节肿瘤生物学行为（生长、凋亡、分化、转移、血管生成等）达到抗肿瘤目的，包括体细胞治疗、细胞因子、单克隆抗体、核酸等生物大分子治疗以及特异性靶向肿瘤信号转导通路的小分子药物治疗。与细胞毒性药物相比，生物治疗具有自身的特殊性，主要表现为：①治疗“个体化”;②生物治疗非细胞毒性，副反应较轻，最佳适应证主要是早期恶变或微小恶变;③生物治疗制剂的剂量、生物学效应和临床疗效与毒性存在着非线性关系。实验室质量控制很重要;④恶性肿瘤生物治疗临床试验技术要求不同。
一、被动免疫治疗

1）单克隆抗体

 抗CD20抗体美罗华（IDEC-C2B8，Rituximab，Rituxan）

CD20表达于几乎所有的正常B细胞和恶性B细胞，却不表达于干细胞。美罗华是人-鼠嵌合性抗CD20单克隆抗体，不在人体内引发人抗鼠抗体（HAMA）。其抗肿瘤机制：抗体依赖性的细胞杀伤作用（ADCC）、补体依赖性的细胞杀伤作用（CDC）、诱导肿瘤细胞凋亡和化疗增敏作用。

① 美罗华用于滤泡性非霍奇金淋巴瘤

一项多中心II期临床研究观察了美罗华对166例复发性、难治性滤泡性或转化型非霍奇金淋巴瘤患者的临床疗效。结果总缓解率（OR）为48%，其中完全缓解率达6%，中位肿瘤进展时间为12个月。对于初次治疗有效然后进展的患者，再次接受美罗华治疗的缓解率仍可达40%，中位肿瘤进展时间为17个月[3]。最常见的不良反应包括在输液过程中出现寒颤和发热，偶尔可见低血压。这一临床研究促使美国食品药物管理局（FDA）于1997年11月26日批准美罗华用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤，成为首个批准用于肿瘤治疗的单克隆抗体。由Marcus[4]报告的一项临床III期随机对照研究比较了美罗华联合化疗与单用化疗在滤泡性非霍奇金淋巴瘤一线治疗中的价值。 

ASCO 2004会议ECOG 1496研究进一步证明将美罗华纳入一线治疗可延长无进展生存期[5]。322例惰性非霍奇金淋巴瘤患者先接受6个疗程CVP方案化疗，随后可评价疗效的305例患者被随机分为两组：一组157例患者接受美罗华维持治疗(375 mg/m2 每周一次静脉注射，共4次。每6月重复一个疗程，共4个疗程)；另一组148例患者为观察组。由于该研究的中期分析已显示美罗华维持治疗组与观察组的中位无进展生存期分别为4.2年和1.5年(p=0.00003)，具有明显优势。因而该研究在2003年11月被提前中止。经过2年的随访观察，CVP治疗后美罗华维持治疗组和CVP治疗组的无进展生存率分别为73%和43%，而两组的3/4度毒性无差别。CVP治疗后美罗华维持治疗组和CVP治疗组的总生存率分别为96%和89%。无进展生存期的改善与CVP治疗后残留病灶的组织类型及数目无关，而入组时肿瘤负荷大、滤泡性NHL以及CVP治疗后残留病灶小的患者采用美罗华维持治疗受益最大。

在惰性淋巴瘤的挽救治疗方面，德国低度恶性淋巴瘤研究协作组(GLSG)将147例复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和淋巴浆细胞性淋巴瘤随机分为FCM（氟达拉滨＋环磷酰胺＋米托蒽醌）联合美罗华治疗组和单用FCM治疗组。对于65例可评价的滤泡性淋巴瘤患者，FCM联合美罗华较单用FCM可提高总缓解率（94% vs75%）、完全缓解率（44% vs 25%）和无进展生存期（p=0.0134）。全组患者的总生存期以联合治疗组更长（p=0.002）[6]。

瑞士临床肿瘤研究协作组(SAKK)Ghielmini等开展了一项美罗华维持治疗的临床研究。共202例滤泡性淋巴瘤初诊病例或耐药/复发病例随机分为美罗华常规方案组和美罗华维持治疗组。后者在第3、5、7和9月分别给予美罗华单次输注。在185例可评价患者中，诱导治疗对初诊患者的肿瘤缓解率为67%，而对经治患者的肿瘤缓解率为46%(p<0.01)。中位随访时间35个月，美罗华维持治疗组的无事件生存率提高了近1倍(23.2个月 vs 11.8个月，p=0.024)，其中对初诊病例最为肯定(36个月 vs 19个月，p=0.009)。维持治疗组的中位缓解持续时间也明显延长(36个月 vs 17个月，p=0.009)。美罗华维持治疗并未增加毒性[7]。

② 美罗华用于弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤

1998年，Coiffier等报告了一项由9个中心参加的前瞻性随机II期临床研究，结果显示美罗华单药对54例复发或难治性侵袭性淋巴瘤患者（大部分为弥漫大B细胞性淋巴瘤患者）的总有效率为31%，其中完全缓解率为14%，中位TTP为246天[8]。2001年Vose等报告的一项II期临床研究显示，美罗华联合CHOP（R-CHOP）方案作为33例侵袭性非霍奇金淋巴瘤的一线治疗，总缓解率为94%，其中完全缓解率为61%。其中国际预后指数（IPI）＜2的患者总缓解率为100% (15/15)，完全缓解率为67%（10/15）；而IPI≥2的患者完全缓解率为56% (10/18)，部分缓解率为33%（6/18）。这项研究经长期随访，患者5年无进展生存率为80%，5年总生存率为87%[9]。在这一研究结果基础上，2002年Coiffier等报告了GELA　LNH　98.5 III期临床研究，观察R-CHOP方案治疗399例弥漫大B细胞性淋巴瘤患者的，所有患者年龄介于60岁-80岁，平均年龄为69岁[10]。对其中328例患者进行的中期分析显示，R-CHOP治疗组在完全缓解率、（肿瘤进展、复发、更换治疗和死亡）事件发生数、无事件生存率和总生存率方面均明显优于CHOP治疗组。通过仅12个月的随访，两种治疗的差别就已具有统计学差别，并在2年随访时得到进一步证实。与单用CHOP方案相比，R-CHOP方案可使治疗失败率减少42%（95%可信区间CI为0.44-0.77），使死亡风险降低了36%（95%可信区间CI为0.45-0.89）。而且重要的是，R-CHOP方案并不增加治疗对患者的毒性。 

两组患者发生3度或4度毒性的机会相似。R-CHOP方案在延长患者生存方面的优势提示这一方案应取代CHOP方案，成为侵袭性非霍奇金淋巴瘤的标准治疗方案。与先前的高强度化疗或者干细胞移植支持下的大剂量化疗不同的是，患者从R-CHOP方案中获益并不仅局限于某一亚组的患者。表现在随访3年和4年的无事件生存率方面，低危和高危患者均可从R-CHOP方案中获益（见表4－5）。另一方面，60岁至70岁患者与大于70岁患者在总生存率和无事件生存率方面也同样均可从R-CHOP方案中获益。GELA LNH　98.5研究确立了R-CHOP方案作为弥漫大B细胞性淋巴瘤老年患者一线标准治疗的地位[11]。

在ASCO 2004会议上，Pfreundschuh等报告了MInT（Mabthera International Trial）临床研究结果。这是由18个国家参与的一项大型III期随机临床研究。目的在于评价美罗华联合CHOP或CHOP类似化疗方案用于治疗年龄低于60岁的低危弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者的价值。该研究共招募了824例患者。于2003年12月首次对326例患者进行中期分析。本研究在2003年12月由于已达到改善治疗失败时间（TTF）的终点而提前中止。在完全缓解率方面，R-CHEMO组明显优于单用CHEMO组(85% vs 65%; p < 0.0005)；在疾病进展率方面，R-CHEMO组也明显优于单用CHEMO组(5% vs 16%; p = 0.0018)；中位随访24个月，由于R-CHEMO组无事件发生率明显优于单用CHEMO组(81% vs 58%; p < 0.000005) ，因此R-CHEMO组具有更长的治疗失败时间；中位随访时间24个月，两年总生存率也是R-CHEMO组更优(95% vs 85%；p = 0.0026)。两组患者出现3/4度不良反应的发生率无差别。MInT研究首次发现含有美罗华联合化学治疗也同样适用于18岁至60岁具有良好预后因素的弥漫大B细胞性淋巴瘤患者[12]。 

③ 美罗华用于套细胞淋巴瘤

在ASCO 2004会议上，德国低度恶性淋巴瘤研究协作组(GLSG)的一项随机研究将R-CHOP或CHOP方案作为122例III/IV期套细胞淋巴瘤患者的一线治疗。结果R-CHOP组的完全缓解率达到34%，而单用CHOP组的完全缓解率为7%(p=0.00024)。二者的总缓解率分别为94%和75% (p=0.005)。但肿瘤进展时间和22个月的生存率两组也无差别。R-CHOP组3/4度中性粒细胞减少的发生率也比单用CHOP组稍高(63% vs 53%；p=0.01)。对于50例可评价疗效的复发性套细胞淋巴瘤患者，美罗华联合FCM方案可提高总缓解率和完全缓解率，并延长患者的总生存期 [13]。另一项临床研究显示R-CHOP联合沙利度胺方案对复发性套细胞淋巴瘤有效[14]。 

④ 美罗华用于霍奇金淋巴瘤

德国霍奇金淋巴瘤研究协作组（GHSG）的一项II期临床研究显示美罗华对复发性淋巴细胞为主型或者CD20呈阳性的其他亚型的霍奇金淋巴瘤患者安全、有效。入组标准是超过30%的淋巴瘤细胞表达CD20。14例患者接受375 mg/m2美罗华治疗，每周一次，共四次。所有患者先前至少接受过一个方案的化学治疗。离初诊的中位时间达9年。结果8例完全缓解，4例部分缓解，2例进展。总缓解率为86%。中位随访12个月，在12例达到缓解的患者中9例仍维持肿瘤缓解。副作用包括一过性的鼻炎、发热、寒战和恶心，程度为轻度至中度，适合门诊治疗[15]。 

2）其他单克隆抗体

CD52在正常T和B淋巴细胞和恶性淋巴细胞呈高表达，却不表达于造血干细胞。2001年，美国FDA于批准抗CD52人源化单克隆抗体Alemtuzumab (Campath 1H) 用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病。CD80是表达于滤泡性淋巴瘤等其他淋巴系统恶性肿瘤的免疫共刺激分子。Czuczman等在ASCO2003报告灵长类化的抗CD80单克隆抗体IDEC-114用于滤泡性淋巴瘤的I/II期临床研究[16]。I-II期临床试验显示，抗CD22抗体Epratuzumab（hLL2）单药或联合美罗华对复发性或难治性的惰性或侵袭性非霍奇金淋巴瘤有效，而且安全性好。人类白细胞抗原(HLA-DR抗原)主要表达于正常或恶性B淋巴细胞。目前，抗HLA-DR单克隆抗体Apolizumab（Hu1D10）治疗复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤和粘膜相关性淋巴瘤的临床试验正在进行中。 

二）放射免疫治疗

核素标记CD20抗体可以不必完全依赖CDC和ADCC，而主要是依赖射线杀伤肿瘤细胞。体内和肿瘤细胞表面相应抗原直接接触就能发挥作用，对于瘤体积大、内部血供较差的肿瘤组织依然有效。与单一使用美罗华相比，发射的β- 粒子可以穿透多个细胞直径距离，因而可以通过“交叉火力”根除表面抗原调变的肿瘤细胞。这种特点还允许它可以杀伤抗原阴性突变的、位于肿瘤深部抗体穿透有困难的细胞。放射免疫治疗在非霍奇金淋巴瘤取得成功的原因一方面在于非霍奇金淋巴瘤属于放射敏感性肿瘤，另一方面在于它克服了并非所有肿瘤细胞均负载特定抗原以及并非特异性抗体均能达到所有肿瘤细胞的缺点。

2002年2月19日，Zevalin（ibritumomab tiuxetan）成为第一个得到FDA批准的放射免疫治疗药物，适用于复发的或顽固性低度恶性非霍奇金氏淋巴瘤患者。Zevalin是由有效成分鼠源性抗CD20抗体ibritumomab通过稳定的巯基共价键与连接螯合剂tiuxetan化学结合而形成的一个免疫轭合物。它可与111In或90Y形成稳定的、具有严格构象的络合物。I期临床试验推荐的标准给药方法是第1天注射美罗华250 mg/m2，目的在于清除外周B细胞从而有利于放射性同位素最大限度地富集于肿瘤；随后注射185 MBq 111In-Zevalin，然后分别三次全身扫描，目的在于观察肿瘤部位能否摄取Zevalin，如果扫描结果呈阴性，即肿瘤部位不能浓集111In-Zevalin，则该病人无法用90Y-Zevalin治疗；第8天再予美罗华250 mg/m2注射，随后注射14.8 MBq/Kg (0.4 mCi/Kg，<118 MBq) 90Y-Zevalin。在一项III期临床随机对照研究中，143例化疗耐药的滤泡性或转化型非霍奇金淋巴瘤被随机分为两组，一组在美罗华250 mg/m2静脉用药后接受90Y-Zevalin 0.4 mCi/kg治疗，另一组仅接受美罗华375 mg/m2静脉用药，给药周期为每周一次，共4次。结果Zevalin治疗组患者的总缓解率为80%，其中完全缓解率为30%，CRu为4%；而美罗华治疗组患者的总缓解率为56%，其中完全缓解率为16%，CRu为4%。Kaplan-Meier生存分析显示Zevalin治疗组和美罗华治疗组的中位缓解期分别为14.2个月和12.1个月 (P =0.6), 疾病进展时间分别为 11.2个月和10.1个月 (P =0.173)，缓解时间不低于6个月的发生率分别为64%和47% (P =0.030)。可逆性骨髓抑制是 Zevalin的主要毒性。

2003年，FDA批准Bexxar（Tositumomab 和碘-131标记tositumomab）用于治疗Rituximab单抗难治性且化疗后复发、CD20阳性、伴或不伴转化的滤泡型非霍奇金淋巴瘤（NHL）。Bexxar由葛兰素史克公司和Corixa公司联合开发。一项多中心III期临床研究评价了Bexxar一个疗程用于60例先前中位化疗疗化疗耐药的低度恶性或转化型低度恶性非霍奇金淋巴瘤患者。所有患者均接受过两个以上方案化疗。与患者接受上一个合理化疗方案（LQC）的总缓解率28%（其中完全缓解率3%）相比，Bexxar治疗这些患者的总有效率为65%（其中完全缓解率17%）(P <0.001)。

在副作用方面，Zevalin和Bexxar均可引起与美罗华相似的输液反应，骨髓毒性也是其主要毒副反应。3度或4度白细胞减少和血小板减少较为常见，并常发生于治疗后5-7周，并在2-4周后恢复。约5-7%接受Zevalin和Bexxar治疗的患者因感染需要住院治疗。少部分接受Zevalin和Bexxar治疗的患者可出现骨髓增生异常综合症和急性白血病，但这些病人往往先前接受过烷化剂治疗。研究还发现，若患者的骨髓受淋巴瘤侵犯越严重，则更多的放射性同位素聚集骨髓，从而对正常骨髓的损伤更大。因此，在使用Zevalin或Bexxar治疗前，必须仔细评价患者骨髓情况。淋巴瘤骨髓侵犯超过25%或发现骨髓功能不良者不宜接受Zevalin或Bexxar治疗[18]。

在ASCO 2004会议上报告了化疗后放射免疫治疗作为滤泡性非霍奇金淋巴瘤的一线治疗的三项II期临床研究（见表6）。所有三项研究联合组的完全缓解率均超过80%，而且患者耐受性良好。其中仅Leonard等开展的研究随访了4.4年，但中位无进展生存期仍未达到，72%的肿瘤完全缓解患者仍处于完全缓解状态。进一步结论仍需长期随访[19-21]

二、主动免疫治疗

B细胞淋巴瘤表达同一种肿瘤特异性免疫球蛋白，后者独特的可变区被称为独特型（Id），可作为免疫治疗的靶点。Levy等报告了采用独特型疫苗治疗滤泡性淋巴瘤的第一个临床研究。在接受标准方案化疗后，41例非霍奇金淋巴瘤患者接受了偶联钥孔血蓝蛋白的自体独特型蛋白作为辅助性免疫治疗。20例患者(49%) 对独特型抗原产生特异性免疫应答，其中2例原有残留病灶的患者达到肿瘤完全缓解。免疫应答患者的中位无疾病进展时间和总生存时间均明显高于无免疫应答患者[22]。在随后的一项II期临床研究中，33例初诊滤泡性淋巴瘤患者接受CTX＋ADM＋VP-16＋PDN方案达到完全缓解。6个月后，这些患者开始接受Id-KLH疫苗联合GM-CSF免疫治疗，每月一次皮下注射，共五次。其中20例患者完成了全部免疫治疗。在免疫24至48小时内，36%的患者局部皮肤出现红斑，33%的患者局部皮肤出现硬化。显微镜观察可见嗜酸性粒细胞和单核细胞的局部浸润。总的来说，45%的患者对自体Id蛋白产生特异性免疫反应。其中大部分患者出现了肿瘤特异性的CD8＋T细胞，具有杀伤自体肿瘤细胞的作用。经过随访36个月以上，在20例完成全部免疫治疗的患者中有18例仍处于持续完全缓解状态。而如果单用化疗，预计超过50%的滤泡性淋巴瘤患者将在这一时段出现复发。基于这项研究，美国国立癌症研究所正在开展多中心随机对照III期临床研究。

Id蛋白疫苗一个主要的缺点在于疫苗的生产过程、耗时。DNA疫苗以其制备简单也受到人们的关注。Timmerman等报告了一项I/II期临床研究，观察了裸DNA Id疫苗治疗12例滤泡性淋巴瘤的安全性和免疫原性。采用源自患者肿瘤的编码免疫球蛋白的DNA作为疫苗。患者经化学治疗达到完全缓解后，每月一次肌注DNA疫苗，共三次。采用剂量爬升的方式，分为200 μg、600 μg和1800 μg三个剂量级。每四名患者采用同一个剂量级。在免疫第一阶段，7例出现体液免疫（4例）或细胞免疫（4例）。未观察到抗Id抗体。在免疫的第二阶段，采用肌肉注射和皮下注射1800 μg，12例患者中9例出现体液免疫（6例）或细胞免疫（4例）。在免疫第三阶段，采用 GM-CSF DNA 500 μg 联合Id DNA 1800 μg 。12例患者中8例出现体液免疫或细胞免疫，比第二阶段比较并未进一步增加。整个试验中未发现明显的毒副反应[23]。

树突状细胞（DC细胞）目前发现功能最强的抗原呈递细胞。在激活CD4＋和CD8＋T细胞所必需的共刺激信号作用下，DC细胞可对抗原进行摄取、加工和提呈。DC细胞可从外周血中分离，体外诱导单核细胞产生。将DC细胞与抗原共培养可作为细胞疫苗。培养过程中可加用钥孔血蓝蛋白。目前已有许多临床研究观察了DC细胞用于恶性淋巴瘤的免疫治疗。由Timmerman等报告的一项临床研究中，35例滤泡性淋巴瘤患者接受化学治疗，其中25例达到第一次肿瘤缓解。随后这25例患者接受独特型抗原-钥孔血蓝蛋白负载树突状细胞治疗，其中23例完成了疫苗治疗，结果65%的患者出现了抗独特型抗原的T细胞免疫反应或体液免疫反应。中位随访43个月，70%的患者仍保持肿瘤无进展[24]。正是这项研究促成人们将类似的设计推广到另外两项III期随机临床研究，目前正在进行中。近来还有人尝试将经基因修饰的肿瘤细胞用于肿瘤免疫试验性治疗。

 三、过继性免疫治疗

临床前研究显示，T细胞治疗在小鼠模型可根治白血病、淋巴瘤。临床研究显示，异体骨髓移植后输注的异基因EB病毒特异性T细胞可使EB病毒诱导淋巴瘤患者达到完全缓解[25]。最近一项研究表明，异基因EBV细胞毒性T淋巴细胞（CTL）过继性免疫治疗对于复发性、难治性的EB病毒阳性霍奇金淋巴瘤是安全、有效的[26]。 

四、Bcl-2反义寡核苷酸Oblimersen（G3139）

Oblimersen是靶向Bcl-2第6个外显子开放阅读框的反义寡核苷酸。Bcl-2在许多套细胞淋巴瘤标本中呈高表达。一项多中心II期临床研究提示患者对Oblimersen的耐受性良好，对复发性或难治性套细胞淋巴瘤患者有效，尤其对未曾化疗的患者效果更好。Oblimersen 可与美罗华联合应用[27]。 

五、小分子靶点药物蛋白酶体抑制剂Bortezomib

目前认为，肿瘤发生的特征在于调节细胞生长、分化、功能和凋亡的正常细胞信号通路发生了异常改变。蛋白酶体参与胞内蛋白的降解过程，可识别并降解被带有泛素化标记的蛋白，其中包括细胞周期和细胞凋亡调节蛋白。与正常细胞相比较，恶性肿瘤细胞对蛋白酶体抑制剂更为敏感。其部分机理在于肿瘤的发生与细胞周期和凋亡检查点突变的逆转与旁路重建有关；另外，恶性肿瘤细胞也更依赖于蛋白酶体体系去除异常蛋白以及依赖NF-κB通路的激活而维持肿瘤细胞的耐药性和放疗抵抗性。Bortezomib能特异性抑制哺乳动物细胞内26S蛋白酶体的类胰凝乳蛋白酶（chymotrypsin-like）活性，对一系列细胞信号转导通路产生影响，诱导肿瘤细胞死亡。一项多中心Ⅱ期开放性临床研究显示，在202例复发性和顽固性多发性骨髓瘤患者中，其中92%的患者先前至少接受过3种药物治疗，并且先前治疗对91%的患者无效。共193例患者可评价临床疗效。结果示有效率（CR+PR+MR）为35%，中位总生存期为16个月，中位缓解时间为12个月[28]。基于该项研究，2003年5月，美国FDA批准千年制药公司Bortezomib注射剂（Velcade）上市，用于治疗先前至少用过2种药物治疗和最近1次治疗显示病情加重的多发性骨髓瘤。它是美国近十年来第一个被批准用于多发性骨髓瘤的药物，同时也是第一个蛋白酶体抑制剂药物。

2004年ASCO会议上，Connor等报告了蛋白酶体抑制剂Bortezomib治疗复发性或难治性惰性淋巴瘤的临床研究[29]。在25例患者包括了3例小淋巴细胞性淋巴瘤、9例滤泡性淋巴瘤、11例套细胞淋巴瘤和2例边缘区淋巴瘤。其中24例先前接受过以下化学治疗：60%的患者接受过CHOP +/- R方案治疗；20%的患者接受过CVP +/- R方案治疗；15%的患者接受过以嘌呤类药物为基础的化学治疗；12%的患者接受过外周血干细胞支持下的大剂量化学治疗；还有8% 的患者接受过放射免疫治疗。Bortezomib的用法是1.5 mg/m2，每周两次，连用两周，每三周重复。除一例出现III度感觉和运动神经毒性外，其他患者均未出现III度或IV度的毒性。结果小淋巴细胞性淋巴瘤患者均在第二或第四个疗程后达到肿瘤稳定。在9例可评价疗效的滤泡性淋巴瘤患者中，6例均达到肿瘤缓解，其中1例达到持续完全缓解。2例边缘区淋巴瘤患者在治疗2疗程后达到部分缓解。在10例可评价疗效的套细胞淋巴瘤患者中，5例达到部分缓解。提示蛋白酶体抑制剂Bortezomib对惰性淋巴瘤的某些亚型具有肯定的疗效。另外，目前正在开展蛋白酶体抑制剂Bortezomib单药治疗霍奇金淋巴瘤以及联合Bcl-2反义寡核苷酸G3139治疗恶性淋巴瘤的I/II期临床研究。 （参考文献略）