2007年淋巴瘤的诊断和治疗进展

恶性淋巴瘤是一种较常见的恶性肿瘤，在我国常见恶性肿瘤中已占第8位，分霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s disease，HD)和非霍奇金淋巴瘤(Non-hodgkin’s lymphoma，NHL)两大类。随着对淋巴瘤研究的深入发展，目前对其病理诊断分型、分期、治疗方法和残留病灶诊断评价等多方面均有了较大的进展，对提高淋巴瘤的治愈率有很大的意义。以下是2007年以来(主要为今年ASCO会议)淋巴瘤的主要进展。

一、PET在淋巴瘤疗效评价中的应用和淋巴瘤疗效评价的新修订标准

国际淋巴瘤影像学小组根据已发表的PET文献以及专家们在PET应用于淋巴瘤临床中的经验达成了共识，发表于2007年2月的JCO杂志上。共识认为淋巴瘤治疗结束后的PET扫描检查，应至少在化疗或免疫治疗结束3周以上，最好为6-8周进行；放疗或同时放化疗的则为8-12周；治疗结束时，单靠视觉评估足以判定PET结果为阳性或阴性；而判断任何部位最大横径大于2厘米的残余病灶的PET活性时，推荐以纵隔血池活性作为背景参考；较小的残余病灶或正常大小的淋巴结(如小于1×1厘米)，如果其代谢活性高于周围组织，应被视为PET阳性。共识也同时制定了肝、脾、肺和骨髓组织PET活性的特定判定标准。专家共识强烈推荐使用衰减校正的PET扫描。在治疗过程中用PET扫描进行疗效监测仅限于临床试验或作为前瞻性研究的组成部分。

以共识为基础，德国淋巴瘤协作组织发起了对1999年IWG制定的淋巴瘤疗效评价和预后评估的指南更改，形成了IHP淋巴瘤2007淋巴瘤疗效评价新标准。新标准对IWG原则最大的修改是在疗效评价中引入了PET-CT扫描检查，认为典型嗜FDG的淋巴瘤，在治疗前没有进行PET扫描或PET扫描阳性的患者，只要治疗后PET显示残留病灶阴性，无论病灶大小，均认为达到CR；新的淋巴瘤疗效评价标准沿用原CR、PR、SD、疾病复发或PD，但取消了CRu的标准；新指南在定义淋巴瘤的疗效方面结合了PET、免疫组化和流式细胞仪等技术，同时提供了各种研究终点。疗效评价新标准已经在2007NCCN淋巴瘤治疗指南中应用。

二、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗进展

2002年，Coiffier等在NEJM上报告了R-CHOP治疗老年DLBCL的随机III期多中心临床研究结果(LNH98-5)。今年的ASCO会议上，研究者更新了该研究的7年随访结果。该研究共入组399例患者，年龄范围60到80岁(中位年龄69岁)，60%患者属于aaIPI 2或3分，治疗前随机分组197例患者接受CHOP化疗，202例患者接受R-CHOP化疗(均为3周方案，计划8疗程)。结果证实了R-CHOP组比CHOP组在无事件生存率、无进展生存率、无病生存率和长期生存率方面均有明显的优势，说明老年患者的治疗措施应与年轻患者一样的积极。研究同时发现，在病理上BCL-2蛋白阳性或阴性表达的患者中，R-CHOP组的无进展生存率(PFS)均优于CHOP组；而总生存率方面，BCL-2蛋白阳性的患者，R-CHOP组优于CHOP组，而BCL-2蛋白阴性的患者两组无明显差别(P=0.27)。但在R-CHOP组中，有骨髓侵犯或大肿块者疗效仍然较差。

为了探索老年DLBCL患者使用Rituximab维持治疗的价值，E4494/C9793进一步研究了415例老年患者的治疗情况。该研究采用了2×2交叉设计，随机接受CHOP或R-CHOP方案治疗，有效后分别予 Rituximab维持治疗(MR)或观察(OBS)。中数随访6年，各组患者的FFS分别是CHOP+MR 44%，CHOP+OBS 35%，R-CHOP+MR 47%，和R-CHOP+OBS 40%；两组(CHOP和R-CHOP)中，维持治疗和观察组的总生存率均无差异；CHOP组患者接受维持治疗后的TTF比观察组延长(5.2年和1.6年，P=0.0004)，R-CHOP组TTF两者无差异。结果认为CHOP治疗的患者接受维持治疗可以延长TTF但不能改善OS。

DLBCL包括GCB和ABC两种预后不同的亚型。两个亚组患者接受CHOP治疗后，在治疗反应率和生存率方面都存在显著差异，然而在标准化疗方案中加入Rituximab对于两种亚型预后的影响尚不明确。中山大学肿瘤医院林桐榆等的研究发现，接受R-CHOP治疗的患者，两个亚组患者的CR率和总生存均无差异，但GCB组用Rituximab对生存期的改善程度明显低于Non-GCB，这一结果在去年的ASCO会议上报道；今年欧洲的Heidi Nyman等发表在Blood的研究也证实了该研究结果，采用R-CHOP化疗后，两组患者的总生存无差异；但在2007的ASCO会议上，K. Fu等人研究214例DLBCL患者，其中各有107例接受CHOP或R-CHOP化疗，结果认为R-CHOP明显改善了GCB和ABC(即non-GCB亚组)的预后。该结果需要进一步的多中心前瞻性随机研究证实。

R-CHOP方案改善了DLBCL患者的预后，但是尚无充分数据研究R-CHOP对淋巴瘤患者CNS侵犯的影响。D. Villa等人分析了435例DLBCL患者的CNS复发和预后因素情况。患者均为16岁以上的晚期患者，或早期但伴睾丸侵犯，治疗前排除CNS侵犯。其中125例接受CHOP化疗，310例接受RCHOP化疗。共有28例患者出现CNS复发，CHOP组11例，R-CHOP组17例，两组没有明显差别。两组患者中出现CNS复发以后的中位生存期相似。多因素分析发现睾丸或肾侵犯，IV期是出现CNS复发的独立危险因素。结论是加用Rituximab未能降低DLBCL患者发生CNS复发的危险。

Bortezomib(万珂)是一种对多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤有效的蛋白酶体抑制剂，可增敏标准的化疗方案并提高疗效，这些作用与NF-kappaB信号通路有关。J. P. Leonard等报告一项剂量递增Bortezomib+标准CHOP-Rituximab治疗40例DLBCL患者的研究。初治DLBCL，接受CHOP-21+Rituximab(375 mg/m2每疗程)加Bortezomib，分别为0.7 mg/m2，1.0 mg/m2或1.3 mg/m2，每疗程d1、4使用；患者的中位年龄为58岁，88%分期为III/IV，73% LDH水平升高，88%IPI评分≥2分；中位随访21个月，ITT人群的ORR率为90%，CR/Cru率为68%；可评价患者的ORR为100%，CR/Cru率为75%；40例患者的2年PFS为72%；主要毒性反应中，5%为3度外周神经毒性，血液学毒性包括15% 4度血小板减少和15% 4度白细胞减少症，4例患者(3例超过75岁，均为IPI高危患者)在第一次评价之前死亡。结果认为Bortezomib和CHOP-R联合治疗高危的DLBCL疗效令人鼓舞，但应注意毒性反应。

LNH98-B3 GELA研究探索了Rituximab用于高危DLBCL干细胞移植支持下的大剂量化疗后的维持治疗。该研究的另一项目标是比较ACE方案与标准ACVBP方案诱导化疗的效果。年轻DLBCL患者随机接受ACE和ACVBP方案化疗，分别为237和239例，两组的CR率没有差别，死亡率均为4%；在诱导化疗后有331例患者接受了大剂量化疗，其中269进行再随机分组，治疗后139例患者接受Rituximab治疗，另外130例患者观察；中位随访4年，维持Rituximab治疗组患者倾向于获得较好的EFS，但无统计学意义(80%和71%，P=0.098)，提示大剂量化疗后Rituximab维持治疗有可能延长缓解期。

化疗敏感复发的DLBCL患者是接受造血干细胞移植化疗的适应症。Vose等探索在干细胞移植支持下131I Tositumomab+BEAM治疗复发或高危DLBCL。共有40例患者入组，中位年龄54岁，并且平均接受过2个方案的化疗，88%的患者使用过Rituximab。采集干细胞后，首先接受75 cGy全身电子线照射和131I tositumomab治疗，之后进行标准BEAM诱导和移植；中位随访28月后，78%患者获得CR，3年PFS达70%，OS达81%。结果认为增加了131I tositumomab治疗后，与常规BEAM化疗相比没有增加毒性，目前正在进行III期临床研究。

三、Burkitt白血病/淋巴瘤(BL)

Burkitt淋巴瘤是发病率低但高度恶性的淋巴瘤，其特征是肿瘤细胞增殖比率高。其标准化疗是高强度多药联合化疗，但治疗相关毒性和死亡率较高，尤其多见于老年患者。由于调整剂量的EPOCH-R(DA-EPOCH-R)对细胞增殖比率高的淋巴瘤有效，K. Dunleavy等人研究了DA-EPOCH-R对BL的治疗作用。共有19例BL患者，接受6疗程的DA-EPOCH-R化疗(6例伴HIV阳性患者，接受3-6程DA-EPOCH-R化疗，CR患者巩固1疗程，但最少化疗3疗程)；所有患者均接受MTX鞘注预防；结果缓解率(CR/CRU)为100%，中数随访33月EFS为94.7%；其毒性反应主要是发热和粒细胞缺乏，4度白细胞降低率为47%，3/4度血小板减少为22%。结论是此方案治疗BL可显著提高缓解率，与标准大剂量方案相比毒性较低。

四、套细胞淋巴瘤(MCL)的诊治进展

套细胞淋巴瘤患者的免疫表型多为CD23-，但是也有少数患者表达CD23+。A. M. Evens等人研究了两者之间的临床病例特征的差异。共有54例MCL患者入组，其中89%患者为IV期病变，57%患者IPI3分；流式细胞检测CD23水平，发现33例(61%)患者为CD23-，14例(26%)患者CD23+，其余7例(13%)患者CD23表达率不一致；临床特征的差别是CD23-患者较多见于结外病灶(不包括骨髓和消化道，主要见于肺和CNS病变)，而CD23+阳性患者多见脾肿大；Ki67水平两组相似；全组患者中CD23+或首次缓解后予干细胞移植两个因素均提示较好的EFS；IPI≥3分、大包块病变，高β2微球蛋白水平为EFS的不良因素。结果提示CD23+患者的临床特征较CD23-更为惰性，EFS较长。

五、惰性NHL的诊治进展

滤泡性淋巴瘤国际预后分数(FLIPI)已被广泛用来评估滤泡性淋巴瘤的预后。但是近来一线方案中广泛应用免疫化疗，需要重新评估FLIPI的价值，并且探讨CD20单克隆抗体对其影响。F2研究前瞻性评价FLIPI在予免疫化疗FL中的作用，研究了来自欧美的69个医疗中心接受Rituximab治疗的1093例滤泡性淋巴瘤患者，这些患者按照FLIPI分为低危，中危和高危组的比例分别是40.3%，32.6%和27.1%；其中接受化疗和免疫治疗的患者占66.7%，而接受单纯化疗的占32.3%；中位随访26月之后，全组患者的3年PFS是63%，其中低危，中危和高危患者的3年PFS分别是77.8%，60.5%和49.1%；进一步的分析发现，接受免疫化疗的患者的低危，中危和高危患者的3年PFS分别是81%，62%，和50%，而接受单纯化疗的患者3年PFS分别是76%，56%，43%(P<0.001)。结果证实Rituximab提高了各组患者的PFS，并且证明FLIPI在用免疫化疗的患者，仍有预后预测作用。

E1496试验评价了诱导化疗方案和Rituximab维持治疗在晚期滤泡性淋巴瘤的价值。研究首先比较了CVP和CF作为诱导方案的效果，出现缓解的患者再随机接受Rituximab维持治疗或观察。由于早期研究阶段CF治疗出现患者死亡，遂改为CVP诱导化疗。随访6.5年，CF组共出现12例毒性相关死亡(8例在诱导化疗阶段，4例在随后的维持治疗阶段)，原因为感染9例，肝功能衰竭2例，神经胶质瘤1例。CF组和CVP组的CR率分别为51%和22%(P=0.00001)，PR 35%和55%；生存分析发现，Rituximab维持化疗的优势见于CVP组，而对CF组患者没有影响。结果认为CF化疗方案的缓解率较高，但死亡率也较高，而Rituximab维持化疗的效果与诱导方案有关。

GITMO-IIL临床研究前瞻性随机比较R-HDS和R-CHOP治疗高危FL的效果。为了观察到3年EFS绝对值提高20%，统计学要求目标患者为240例。试验中由于R-HDS明显优于CHOP-R，试验入组136例患者时停止。两组患者基本临床特征平衡；RHDS和CHOP-R的CR率分别是85%和61%(P<0.001)；中位随访39月之后，CHOP-R组的EFS和PFS分别是36%和38%，R-HDS组的EFS和PFS分别是66%和72%，两组OS均为83%；两组的MR率分别是44%(CHOP-R)和80%(R-HDS)，且与PFS明显相关，多因素分析发现MR是PFS，EFS和DFS的独立预后因素。该项研究提示，R-HDS的治疗效果明显优于CHOP-R，MR是预后的预测因素，R-HDS的优势可能来自较多获得MR治疗效果的患者。

Jankowitz等设计了临床试验研究3疗程RCHOP化疗联合131I tositumomab以及Rituximab维持治疗FL的效果。试验设计包括两阶段：3疗程RCHOP化疗联合131I tositumomab，其次IT治疗1周后，患者接受每周Rituximab维持治疗4次。并进行骨髓活检和PET评价疗效。入组患者为初诊滤泡淋巴瘤III级，共有60例患者入组，其中47例可评价疗效。其中RCHOP化疗后有41%患者获得CR，131I tositumomab治疗后CR率提高至89%。随访16月后，有4例患者复发。其毒性反应主要是骨髓抑制。因此该方案可以提高初治FL患者的缓解率，但需要长期随访来观察远期效果。

六、T/NK细胞淋巴瘤的治疗进展

Denileukin Diftitox (Ontak，DD)为白介素-2受体融合蛋白，包含白喉毒素片段A和B，作用于CD25靶点。融合蛋白分子具有3个功能域，即靶域、分子注射域及毒性域，是FDA快速通道批准的治疗表达CD25的皮肤淋巴瘤患者的新型药物。L4389-11 III期临床试验评价了144例CD25(+)的CTCL患者分别使用9和18µg/kg/d两种剂量级DD的疗效，对照组是安慰剂。结果，安慰剂组，9微克和18微克Dd组患者的客观缓解率分别是15.9%，37.8%和49.1%。中位缓解期分别是124天，794天和971天以上。唯一有统计学差异的为3/4度恶心反应(2%在安慰剂组，15%在18µg/kg/d组)，其他严重的治疗反应在不同治疗组之间没有统计学差异。该研究是目前最大的有关皮肤T细胞淋巴瘤的随机，安慰剂对照实验，结果显示DD疗效确切，并能使患者临床获益。

七、霍奇金淋巴瘤(HL)的诊治进展

早期研究提示VBM化疗+侵犯野放疗(IFRT)与广泛野放疗(EFRT)对于I-IIIA期病变的HL无生存率差别，而且保留了患者的生育能力，不增加白血病发生率。最近，2007ASCO会议上报告了更新的长期随访结果。中数随访21年之后，IFRT+VBM与EFRT的生存率分别是95%和68%(P=0.003)。提示减少放疗范围，补充低毒性化疗，获得了较好的总生存率，并且减少了死亡率和毒性反应。

HD9临床研究结果证实提高剂量的BEACOPP比标准剂量方案提高了疾病控制率和总生存率，今年的ASCO会议更新了该研究的10年生存以及远期毒性的情况。患者年龄范围16到65岁，临床分期IIB/IIIA伴危险因素或IV期病变的霍奇金淋巴瘤，随机接受4程(8段)COPP/ABVD，或8疗程标准剂量BEACOPP，或者8疗程提高剂量的BEACOPP化疗。每组患者均接受原发灶或残余病灶放疗。分别随访122，111和107月之后，三组患者的10年无治疗失败率(FFTF)分别是64%，70%和82%(P<0.0001)，10年总生存率分别是75%，80%和86%(P=0.0005)；肿瘤相关死亡率分别是11.5%，8.1%和2.8%；第二肿瘤发生率分别是6.7%，8.9%和6.8%。长期的随访结果证实提高剂量组患者的FFTF和OS优于其它方案。继发AML的比例是0.9%。

另一项研究探索了晚期HL远期不良反应对生存的影响。在该研究中，共有323例复发或难治性HL患者入组并接受挽救化疗，和造血干细胞支持的大剂量化疗以及侵犯野放疗，缓解率CR 28%，PR 66%，中位随访4.7年后(范围1-17年)，有174例患者(54%)出现治疗失败，154例(48%)死亡；3年和10年的FFS分别是50% (95% CI，44-55%)和40%(33-46%)；总生存率分别是68%(63-73%)和39%(33-46%)。在没有出现淋巴瘤复发的患者中共观察到29例第二肿瘤(17 AML/MDS，12实体瘤)，3年和10年的第二肿瘤发生几率分别是4.9%(2.8-7.8%)和12%(8-17%)，发生第二原发肿瘤，白血病和实体瘤的危险比分别是1.9(P=0.0001)，1.9(0.001)和1.8(0.03)。移植后的治疗相关死亡3年的9%上升到10年的15%。这项单中心研究结果提示晚期HL接受挽救化疗，和造血干细胞支持的大剂量化疗以及侵犯野放疗，复发不常见，但其远期毒性对无复发生存率有显著和持续性的影响作用。

八、小结

    淋巴瘤新疗效评价标准最大的修改是引入了PET-CT扫描检查，取消了CRu；R-CHOP明显提高了老年DLBCL的治疗效果，为金标准方案；R-CHOP治疗老年DLBCL后予Rituximab维持治疗无意义，CHOP治疗后Rituximab维持治疗显著延长FFS，但OS改善不明显；Rituximab未能减少DLBCL中枢复发，R-CHOP治疗后中枢复发的主要危险因素为高IPI、睾丸或肾脏累及；R-CHOP+bortezomib一线治疗B细胞淋巴瘤有潜在提高疗效的可能，但必须注意毒性；131I tositumomab+ BEAM为治疗复发或高危 DLBCL有效且可耐受的方案，但须进一步证实；ACE比ACVBP方案治疗高危DLBCL疗效相似，毒性增加，HDC后早期使用rituximab维持治疗能延长EFS；剂量调整的R-EPOCH治疗BL疗效好，毒性相对低；CD23+的MCL预后较好；尽管用免疫化疗，FLIPI仍然是预测FL预后一种有效的方法，rituximab+化疗能改善任何危险组的治疗效果；CF与CVP治疗晚期的惰性淋巴瘤，疗效提高但毒性增加，Rituximab维持治疗提高CVP的PFS，但CF的无意义；R-CHOP后加+Y90 ibritumomab tiuxetan一线治疗FL，有可能提高疗效；R-HDS和R-CHOP治疗高危的FL，改善CR率、PFS和EFS，但OS相似；Denileukin Diftitox显著改善CTCL的有效率、PFS和DRT；IFRT+化疗治疗预后好的HD，生存期明显优于EFRT；提高剂量的BEACOPP明显改善晚期HL的FFTF和OS；复发难治HL患者予ASCT后10年的治疗相关死亡率为15%，第二肿瘤的发生率为12%，治疗失败的最主要原因仍然为肿瘤复发，多发生于早期，5年后复发少见。

   参考文献（略）