唑来膦酸治疗NSCLC骨转移的III期临床研究

患者(N=773)被随机分组，接受唑来膦酸4毫克(n=257)或8毫克(n=266)或者安慰剂(n=250)治疗，每3周给药一次，每次输注5分钟，共进行9个月(患者同时每日补充500毫克钙和400国际单位的维生素D，随食物一起摄入，以预防低钙血症)。

 

根据进入研究时肿瘤的诊断(非小细胞肺癌与其他实体肿瘤)进行患者分层，其中非小细胞肺癌占50%，肾癌占10%，小细胞肺癌占8%；本研究接受唑来膦酸4mg组的257名患者中肺癌134名(52.1%)，其他恶性肿瘤123名(47.9%)；对照组肺癌患者占52.0%，其他恶性肿瘤占48.0%。

 

有196名患者完成了9个月的核心研究阶段，其中101名患者选择继续进行研究(扩展研究阶段)。在这些参加扩展期研究的患者中，唑来膦酸4毫克，8毫克和安慰剂组分别有23.5%，31.3%和22.9%的患者完成了共21个月的研究。(注：在所有患者都纳入研究后，数据安全监测委员会发现接受8毫克唑来膦酸治疗的一部分患者有血肌酐水平的升高。因此，通过对研究方案进行修正，输注时间由5分钟延长至15分钟，输注量由50毫升增至100毫升，8毫克唑来膦酸减至4毫克(以后这一组就被称为8/4毫克组)。这一组不包括在疗效分析之内。)

 

本研究的主要评价指标为9个月内至少出现一处骨骼并发症的病人的比例，骨骼并发症的定义为：病理性骨折、脊髓受压、骨放射治疗、骨科手术；值得注意的是在本研究中高血钙(Hypercalcemia of malignancy, HCM)并没有被列入骨骼并发症的定义。主要原因是研究者认为：唑来磷酸治疗HCM的作用已经被另一临床研究所证实。但由于HCM被认为是临床上具有重要意义的事件，所以研究者把分析比较9个月内至少出现一处骨骼并发症(加或不加HCM)的患者比例列为评价唑来磷酸治疗非小细胞肺癌骨转移引起的SRE作用的次要指标；本研究其他次要评价指标还包括：至首次出现第一次SRE 的时间，骨骼并发症发病率 (Skeletal Morbidity Rate, SMR, 定义为：SRE数目/年)等。

 

发生不良反应和死亡是最常见的中断研究的原因，无论在核心研究阶段还是扩展研究阶段，各组中断研究的患者人数接近。

 

在分析所有骨骼并发症(包括HCM)时，唑来膦酸4mg较安慰剂显著减少；9个月内发生1次SRE的患者比例(38% vs. 47%；P=0.039)；唑来膦酸4mg组与安慰剂组主要终点(不包括HCM)的对比未能达到统计学显著性差异(38% vs. 44%；P=0.127)。最常见的SRE为骨放疗和病理性骨折。在所有事件类型中均观察到治疗利益。尤其是唑来膦酸4mg组没有患者产生HCM，而在安慰剂组则有8例(3%；P=0.004)。

 

唑来膦酸较安慰剂显著延长至首次SRE的中位时间达2个月以上。唑来膦酸4mg组的至首次SRE(不包括HCM)的中位时间为230天，安慰剂组为163天(P=0.023)；包括HCM的中位时间为230天比155天(P=0 .007)。研究未收集每一项SRE的至首次事件的中位时间，但唑来膦酸4mg组至首次病理性骨折的时间显著长于安慰剂组(四分位数为238天 vs. 161 天；P=0.031)。同样，4mg组至首次椎体骨折以及放疗的时间也显著长于安慰剂组(P=0.05)。由于本研究中患者的生存时间较短(大约6个月)，因此在至首次SRE时间分析中，死亡也被作为事件之一。结果与既往报道相似：唑来膦酸4mg组的至首次事件的中位时间(不包括HCM，包括死亡)为136天，安慰剂组为93天(P=0.039)。

 

唑来膦酸4mg组与安慰剂组相比，显著降低发生骨相关事件的风险31%(包括HCM，风险比=0.693; 95% CI=0.542, 0.886；P = 0.003)；非小细胞肺癌降低32%；RCC降低58%——从多事件分析的角度显示所有研究终点的证据均显示唑来膦酸可以带来临床利益。