晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展

晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展 

王俊杰　北京大学第三医院肿瘤中心

编者按：肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤之一，其中以非小细胞肺癌（NSCLC） 最常见。目前晚期NSCLC无论是化疗还是放疗，疗效均不满意。靶向治疗是近年兴起的新的治疗手段，以表皮生长因子受体（EGFR，HER-1，erbB1）和血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的靶向治疗有望改善NSCLC患者的临床预后。

表皮生长因子受体抑制剂

1.Gefitinib

Gefitinib（吉非替尼）是Her-1/EGFR酪氨酸激酶的可逆性抑制剂，也是第一种用于治疗对多西紫杉醇和含铂化疗耐药的难治性NSCLC的酪氨酸激酶抑制剂。IDEAL-1和IDEAL-2试验研究证明，反应率为10%～19%，奠定了它作为NSCLC三线用药的地位。但INTACT-1和INTACT-2研究中吉非替尼联合化疗与单纯化疗相比，并无生存优势。INTACT-1的化疗方案为顺铂＋吉西他宾，INTACT-2的化疗方案为卡铂＋紫杉醇。一项随机和安慰剂对照的临床研究比较了吉非替尼和姑息治疗晚期NSCLC的疗效，结果吉非替尼反应率仅8.2%，与姑息治疗组相比无生存优势，亚组分析中腺癌患者亦无优势。

IDEAL-1 的一项亚组分析显示，鳞癌EGFR的表达水平更高，但腺癌患者似乎对吉非替尼的反应更好。吉非替尼对多数患者无效，而对少数患者却有奇效。Lynch等研究显示，对吉非替尼有反应的患者大多伴有常染色体EGFR基因酪氨酸激酶域的变异，而对吉非替尼无反应者均无此变异。近期一些研究提示不同的突变位点对药物反应率的影响也不同，相关研究正在进行中。

2.Erlotinib

依据BR-21研究结果，2004年11月美国FDA批准Erlotinib（埃罗替尼）作为晚期NSCLC的二线和三线治疗药物。BR-21研究纳入731例患者，根据2:1比例随机接受埃罗替尼和安慰剂作为二线或三线治疗，结果埃罗替尼组的中位生存期为6.7个月，而安慰剂组只有4.7个月（P=0.001）。亚组分析显示，女性、不吸烟者、腺癌和亚洲裔患者对埃罗替尼的反应率高。Perez-Soler等也得到了类似的结果。

两项Ⅲ期大规模临床试验比较了含铂化疗方案±埃罗替尼的疗效。与吉非替尼类似，埃罗替尼组也没有获得阳性结果。TRIBUTE研究提示，不吸烟者接受埃罗替尼+化疗，生存率改善似乎更加明显。目前正在进行一项随机的CALGB研究，评估肺腺癌患者接受化疗±埃罗替尼的疗效。

Tsao等研究了埃罗替尼治疗NSCLC临床结果的预测因子。与吉非替尼不同，埃罗替尼的反应率与EGFR变异无关，而是与EGFR的基因表达和拷贝数量增加相关，但这三种因素均不影响生存率。两种药物与化疗合用时得到的临床结果都是阴性的，提示这类药物与传统化疗药物合用或许在理论上就是错误的。

3.Cetuximab

Cetuximab（西妥昔单抗）是一种人鼠嵌合型单克隆IgG抗体，可以竞争性抑制EGFR激酶的活性。

西妥昔单抗治疗结肠癌的效果已经得到广泛的认可，而对NSCLC的治疗效果尚不明确。根据目前进行的Ⅱ期临床研究，尚不能确定西妥昔单抗单药治疗NSCLC的疗效。而很多西妥昔单抗联合化疗的研究得到了令人振奋的结果。西妥昔单抗与不同的含铂化疗方案联合治疗晚期NSCLC的反应率均达到25%左右。目前正在进行随机试验，以明确西妥昔单抗在治疗晚期NSCLC中的地位。

体外试验证明，西妥昔单抗和小分子酪氨酸激酶抑制剂有协同作用，可以更加显著地抑制肿瘤细胞生长。最近迈阿密报道了2例接受西妥昔单抗序贯吉非替尼治疗的患者，疗效令人震惊。这一现象提示我们需要更加深入地研究这些药物的作用机理，以及它们对EGFR的影响。

其他酪氨酸激酶抑制剂以及其他单克隆抗体联合细胞毒化疗药物治疗难治、复发NSCLC的研究也正在进行当中。主要不良反应为腹泻和皮疹。目前的研究只报告了初步结果。

血管内皮生长因子抑制剂

血管内皮生长因子（VEGF）是影响血管生成和提高血管通透性的重要因子。很多实体瘤包括乳腺、肺、胃肠道、前列腺、卵巢和肾癌均能分泌VEGF，使之成为非常有前景的抑制肿瘤生长和远处转移的药物治疗靶点。VEGF抑制剂可以分成两大类：单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。

1.Bevacizumab

Bevacizumab（贝伐单抗）是一种重组人源化单克隆抗体，可以抑制VEGFs与受体酪氨酸激酶结合。长期以来，人们认为VEGF抑制剂可以阻止新生血管生成或者破坏肿瘤的血管结构，从而抑制肿瘤生长。但各种证据表明，VEGF抑制剂可能主要破坏不成熟和无功能的血管，因为这些血管必须依赖VEGF生存，这种现象叫做“血管修剪”。另外，VEGF抑制剂能够改变残余血管的表型，使它们通透性降低和机化程度增加，这种现象叫做“正常化”。“正常化”可以增加血管运载细胞毒化疗药物。贝伐单抗联合化疗治疗转移性结肠癌，第一次确切证明了抗血管生成在肿瘤生长和播散中的作用，从而奠定了VEGF抑制剂，尤其是贝伐单抗在恶性肿瘤治疗中的地位。

ECOG进行了一项随机研究，比较含铂化疗±贝伐单抗的疗效差异。贝伐单抗联合含铂化疗（紫杉醇+卡铂）显著改善了总生存率（30%）和无进展生存率（61%）。联合治疗组的中位生存时间12.5个月，而标准化疗的中位生存期为10.2个月。虽然研究中没有包括鳞癌和脑转移患者，但该研究是20世纪80年代以来证实化疗优于姑息治疗后，第一次证明通过化疗+靶向药物能够改善某一亚组晚期肺癌的预后。贝伐单抗的不良反应为高血压、蛋白尿和出血。ECOG研究中排除了鳞癌和脑转移癌，但仍有5例患者死亡与咳血相关。这些研究结果尚不能推广至所有晚期肺癌，尤其是鳞癌。因为鳞癌容易发生坏死和空洞，而且肿块部位往往邻近大血管，化疗联合贝伐单抗明显增加出血的危险。

2.VEGF-酪氨酸激酶抑制剂

VEGF-酪氨酸激酶抑制剂（VEGF-TKIs）能够抑制配体与VEGF受体结合，从而抑制下游的信号传导路径。Sunitinib是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，治疗肾癌的效果很好。目前正在进行Sunitinib治疗NSCLC的Ⅱ期临床研究。

其他靶向治疗药物

1.Bortezomib

正在进行的一项Ⅱ期随机临床试验比较了Bortezomib±多西紫杉醇二线治疗NSCLC的疗效。中期结果分析显示，单用Bortezomib的有效率为10%，联合组总反应率达15.6%。联合组中位进展时间从6.1周延长到12.3周。这项研究的最终结果可能确立Bortezomib在NSCLC治疗中的地位。

2.Bexarotene

Bexarotene（贝沙罗汀）是维甲酸类似物，通过竞争性地与维甲酸X受体（RXR）结合，调节细胞增生、发育和分化。一项Ⅱ期临床试验采用贝沙罗汀与顺铂和长春瑞宾联合治疗NSCLC，结果25%患者对治疗有部分反应，50%无疾病进展，未发生严重毒性反应。然而，与吉非替尼和埃罗替尼类似，贝沙罗汀与化疗药合用时并不增加生存获益。两项大规模Ⅲ期临床试验，SPIRIT-Ⅰ和SPIRIT-Ⅱ研究贝沙罗汀与含铂化疗方案（卡铂+紫杉醇，顺铂+长春瑞宾）联合使用治疗NSCLC的疗效，均未获得阳性结果。

3.Trastuzumab

Trastuzumab（曲妥珠单抗）是一种人源化抗HER2/neu单克隆抗体，与肿瘤细胞的HER2/neu 高度特异性结合，阻断细胞内生长信号的传导，抑制肿瘤细胞生长，并诱导体内NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞。一项Ⅱ期随机临床试验比较化疗±曲妥珠单抗治疗ⅢB/Ⅳ期HER2/neu阳性的NSCLC，结果曲妥珠单抗不加重化疗的毒副反应，但也不提高化疗的疗效。亚组分析显示HER-2/neu过度表达（+++）患者的反应较好。需要进一步Ⅲ期试验证实曲妥珠单抗对晚期NSCLC患者的作用，但试验难度很大，因为NSCLC中HER2/neu过表达的患者很少。

靶向治疗发展方向

除贝伐单抗外，其他靶向药物在NSCLC常规治疗中的地位尚未确立。显然，我们还不清楚如何合理的使用这些药物，需要进一步证实靶向药物与化疗联合同步，序贯使用是否可行。各项临床研究的结果迥异，非选择的患者群体在临床研究中并不能从靶向治疗中获益，提示适应证和分子个体化检查对治疗结果影响至关重要。随着临床检测的技术发展和病理分型的细化，结合各项大规模临床研究的亚组分析结果，应该根据不同的临床资料、病理分型、预后因素和治疗预测指标接受更加明确的个体化治疗。

参考文献（略）