美国NCCN非小细胞肺癌治疗指南2007年第一版

美国NCCN非小细胞肺癌治疗指南2007年第一版

作者：石远凯　中国医学科学院肿瘤医院

近年来，世界范围内肺癌的发病率和死亡率呈现逐渐升高的趋势。随着我国工业化和城市化进程的不断加快，肺癌，尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）的防控现状不容乐观。为提高我国的肺癌诊疗水平，借鉴欧美国家的成熟经验具有重要意义。本文主要着眼于NSCLC的综合治疗，介绍美国国家癌症综合网（NCCN）指南2007年第一版的治疗原则和一些研究进展，供同仁参考。

病理诊断要点与预后因素

病理学检查旨在明确肺癌分类、确定肿瘤侵袭范围以及手术切除是否完全等。无论是建立肿瘤的诊断、确定治疗方案，还是进行流行病学以及临床研究，均应以世界卫生组织（WHO）的肿瘤诊断分类体系为基础。因此，肺癌术后病理学诊断的根据应该是WHO肺部肿瘤组织学分类标准。

细支气管肺泡癌（BAC）近年来受到越来越多的重视，一方面由于BAC的发病率有所升高，更重要的原因是表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）对该类型肺癌有较好的疗效。严格意义上的BAC仅沿着原有的肺泡结构蔓延，既不侵犯肺实质和胸膜，又不侵入淋巴引流系统。此类单纯型BAC只占全部NSCLC的2%~5%，但大约20%NSCLC的肿瘤组织中包含BAC成分。

对以往临床研究的分析显示，常规化疗对BAC的疗效不佳，SWOG 9714研究采用紫杉醇96小时持续滴注治疗晚期BAC的客观缓解率仅14%，中位总生存（OS）约12个月。而应用EGFR-TKI治疗BAC的效果较好，SWOG 0126研究显示，吉非替尼治疗曾化疗和未曾化疗的晚期BAC，分别可获得3个月和4个月的中位疾病无进展生存（PFS）；两组的1年OS均为51%，3年OS分别为22%和23%。Miller等进行的前瞻性Ⅱ期临床研究采用厄罗替尼治疗晚期单纯型BAC和含有BAC成分的肺腺癌，全组的中位PFS和中位OS分别为4个月和17个月；存在K-RAS第2号外显子基因突变者疗效差、生存期短。

纵隔镜和影像学检查的地位

纵隔淋巴结转移的判断是影像学的难点之一，NCCN指南再次强调了纵隔镜检查是判断纵隔淋巴结转移的金标准。

CT扫描判断纵隔淋巴结受侵是基于淋巴结体积的增大。在判断体积无增大的隐性N2和N3病变时，单纯CT扫描的假阴性率可达16%。对于T3病变和中心型T1或T2、周围型T2病变，即使CT扫描未发现纵隔淋巴结转移，也应进行纵隔镜检查。与单纯CT扫描相比，纵隔镜联合CT扫描能够更准确地判断N2病变，特异性分别为71%和89%。

以病变体积为判断标准的CT扫描存在固有的缺陷，以组织代谢活性为成像基础的正电子发射断层扫描（PET）或PET/CT能够在一定程度上弥补CT扫描的不足。临床研究发现，在确认N2和N3淋巴结转移方面，PET的敏感性超过CT（81%和76%）。1999年发表的一篇荟萃分析比较了PET和CT扫描诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的效果。PET的敏感性和特异性分别为79%和91%，CT扫描的敏感性和特异性分别为60%和77%（P<0.001）。Ahmed等2006年报道的研究结果显示，以活检病理为评价标准，PET/CT诊断纵隔淋巴结转移的敏感性和特异性分别为93%和58%，增强CT扫描分别为80%和69%。由此认为PET/CT的敏感性更高，特异性稍差，对于PET/CT阳性的病例应进行纵隔镜活检。

NCCN指南强调，即使PET检查提示纵隔淋巴结转移，仍需手术标本病理或经气管细针穿刺细胞学进一步证实。

外科治疗

手术是Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC患者的最佳治疗手段，肿瘤完全切除后的5年OS分别为57%～67%和38%～55%。对于Ⅰ期和ⅡA、ⅡB期（T2，N1）的患者，应该积极考虑外科治疗。

实施择期手术前应制定完整的手术方案，进行必要的影像学检查以供胸外科医生参考，确定肿瘤能否完整切除。如果患者心肺功能等身体状况良好，应尽可能行肺叶或一侧肺切除；袖状切除有利于保持肺功能，在切缘干净和解剖允许的条件下优于全肺切除。如果患者肺功能严重减退，可施行肺段或楔形切除等较局限的手术，但能否获得治愈仍有争议。

淋巴结转移范围对于疾病分期十分重要，术中应切除N1和N2淋巴结，淋巴结清扫或探查的范围应至少包括3组N2淋巴结。作为外科分期的手段，纵隔淋巴结完全切除和淋巴结采样何者为优尚存争议。对比这两种方法的ACOSOG Z0030研究有可能得出明确结论。

电视辅助的胸腔镜手术（VATS）是近年发展起来的一种微创外科疗法。与标准的开胸手术相比，VATS引起的疼痛轻微，术中出血较少，术后并发症发生率和手术相关死亡率低，患者住院时间短。对于老年和高危患者，VAST出院后生活自理能力恢复更快。临床研究显示，VATS治疗Ⅰ期NSCLC的效果与常规开放手术相似，5年OS和局部复发率无明显差异。因此，指南中推荐VATS用于那些肿瘤能够完全切除，但由于身体状况等原因不能耐受标准开胸手术的患者。

放疗

1988年进行的术后辅助放疗的荟萃分析显示，肿瘤完全切除的早期NSCLC进行术后辅助放疗不利于延长生存期。最近对7465例Ⅱ－Ⅲ期NSCLC进行的回顾性分析显示，辅助放疗只能使N2患者获益。所以NCCN指南专家组认为，对于手术切缘干净的早期NSCLC术后辅助放疗不宜作为常规治疗。

对于不宜施行手术的Ⅰ期或Ⅱ期病例，可考虑给予根治性放疗。对4357例患者进行的研究显示，未行手术的Ⅰ期或Ⅱ期NSCLC如进行放疗能够使中位生存期延长5～7个月。

如果手术标本切缘干净，但纵隔淋巴结阳性，应行术后化放疗续贯或同步治疗。如果手术切缘有肿瘤残存，原则上应再次手术切除。如失去再次手术切除的机会，则应先行放疗，之后化疗，或进行同步化放疗。

全身治疗

术后辅助化疗 Ohta等在2006年报道ⅠB期NSCLC完全切除后的中位无病生存（DFS）仅约9个月，术后1年复发率高达56.8%。提示根治术后有必要进行辅助治疗。

2006年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道的LACE荟萃分析显示，与术后观察相比，中位随访5.1年时，以顺铂为基础的术后辅助化疗能够降低死亡风险11% [风险比（HR）0.89，95%置信区间(CI):0.82-0.96]，P<0.005，5年OS相应提高4.2%。对结果的进一步分析显示，Ⅱ期和Ⅲ期患者从辅助化疗中获益较多，而ⅠA期的远期生存率则有可能降低，死亡风险提高41%（HR:1.41，95%CI:0.96-2.09），但由于95%CI跨越1.0水平，故该结论尚不肯定。

目前对于ⅠB期术后辅助化疗的作用仍有争议。CALGB 9633研究结果的分析显示，与术后不化疗相比，随着观察时间的延长，ⅠB期CBP/PTX术后辅助化疗延长OS的作用逐渐消失。化疗组与观察组的2年OS分别为90%和84%（P=0.05），3年OS分别为79%和71%（P=0.043），但4年OS分别降低到69%和61%（P=0.80）。另外，LACE分析结果同样显示ⅠB期辅助化疗很少获益。因此NCCN指南并未强烈推荐ⅠB期、手术切缘阴性的患者进行辅助化疗，观察随诊也可以接受。

NCCN专家组推荐对完全切除术后的非小细胞肺癌患者给予含铂的两药方案进行术后辅助化疗，但IA 期、支气管肺泡癌、全肺切除、一般状态（PS）ECOG评分≥2、手术合并症导致的术后恢复慢和其它不适宜应用含铂方案的病人除外。建议中还提出辅助化疗不宜超过4疗程。对根治术后的单纯支气管肺泡细胞癌，不推荐进行辅助化疗和辅助放射治疗。

晚期患者的治疗 全身治疗主要用于已无法施行根治性手术或放疗的晚期或转移性NSCLC，主要采用化疗和分子靶向治疗，局部晚期病例可酌情进行同步化放疗。

与最佳支持治疗（BSC）相比，以铂类为基础的化疗能够延长生存期、提高生活质量。但是含铂两药方案的疗效仍不能令人满意：总体有效率25%～35%，中位至疾病进展时间（TTP） 4～6个月，中位OS 8～10个月，2年OS不到20%。近期研究显示，化疗联合抗血管内皮生长因子（VEGF）单抗能够延长生存期，而联合EGFR-TKI的效果不理想。

一线治疗

Schiller等进行的随机对照临床研究的结果，确定了以铂类为基础的两药联合方案作为晚期NSCLC标准一线治疗方案的地位。铂类联合PTX、TXT、GEM或VP16等药物的方案疗效相似。NCCN指南强调，化疗只能使一般状况良好者（ECOG PS 0－1）获益。对于老年或ECOG PS 2的患者，应给予单药化疗；对于ECOG PS>2者不宜化疗。

靶向治疗的重要进展之一是确认了抗VEGF单抗联合化疗作为一线治疗的地位和作用。ECOG 4599研究结果显示，在PTX/CBP方案的基础上联合应用贝伐单抗一线治疗ⅢB期和Ⅳ期NSCLC，与单纯PTX/CBP方案化疗相比能够提高有效率（27%和10%，P<0.0001）、延长中位PFS（6.4和4.5个月，P<0.0001）和OS（12.5和10.2个月，P=0.0075）。该研究治疗组的中位OS突破了1年，提示抗血管生成治疗具有重要作用。所以，美国FDA已经批准贝伐单抗联合化疗作为NSCLC的一线治疗，但不宜单独使用。根据以往Ⅱ期临床试验的经验，ECOG 4599研究的入组病例中排除了鳞癌、咯血、脑转移及进行抗凝治疗的患者，有肺栓塞的患者也不宜应用贝伐单抗。结合ASCO肺癌治疗指南，目前认为，治疗有效者的不应超过6疗程，而4疗程治疗无效者应停止继续治疗。另外，指南中并未推荐贝伐单抗单药治疗晚期NSCLC。

我国研制的重组人血管内皮抑制素为晚期NSCLC患者提供了另一个选择。重组人血管内皮抑制素能够抑制血管内皮细胞的迁移，从而抑制肿瘤新生血管的形成。Ⅲ期临床试验结果显示，与单纯NVB/DDP（NP）方案化疗相比，联合应用恩度治疗NSCLC，无论作为一线还是二线治疗，均可使1年OS提高约1倍。恩度联合NP方案已经获得我国国家食品药品监督管理局（SFDA）批准，用于初治或复发的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的治疗。

吉非替尼和厄罗替尼联合化疗作为晚期NSCLC一线治疗的研究结果均显示，化疗联合EGFR-TKI不能延长生存期。

对于无法手术切除的局部晚期NSCLC患者，RTOG 9410等研究结果证明同步放化疗的疗效优于续贯放化疗，NCCN组织中的多数治疗中心也采用同步放化疗。

同步放化疗目前在我国的临床研究和经验都不多，所以应该在经过伦理委员会批准的严格临床研究方案中进行选择。

同步放化疗缓解后巩固治疗的作用尚不能肯定。SWOG 9504和9019研究的结果提示，同步治疗缓解后给予多烯紫杉醇比DDP/VP16巩固治疗能够获得更长的生存期，中位OS分别为26和15个月，5年OS分别为29%和17%。但SWOG 0023研究发现，同步放化疗、多烯紫杉醇巩固治疗后再应用吉非替尼作为维持治疗非但不能延长生存期，而且与安慰剂相比还可能有害（中位OS分别为19和29个月）。因此，NCCN指南并未推荐同步放化疗后继续应用化疗或EGFR-TKI进行巩固或维持治疗。

二线及三线治疗

多烯紫杉醇、培美曲塞或厄罗替尼单药作为二线治疗的作用已经得到肯定。

随机对照临床研究结果显示多烯紫杉醇单药作为二线治疗不仅优于BSC，而且1年生存率高于长春花碱和异环磷酰胺，即使CBP/PTX方案一线治疗失败后仍然有效。

对比培美曲塞和多烯紫杉醇疗效的临床试验显示，二者疗效和生存期相似，前者的不良反应较轻。

BR.21研究的结果显示，作为NSCLC的二线或三线治疗，与安慰剂相比，厄罗替尼能够使全组患者的中位OS从4.7个月延长到6.7个月，一年生存率也明显提高。

虽然ISEL研究的结果显示，作为NSCLC的二线或三线治疗，与安慰剂相比，吉非替尼不能延长全组患者的OS，美国FDA也已经据此停止其在美国的临床应用，但ISEL研究的亚组分析结果显示，与安慰剂相比，吉非替尼能够明显延长亚裔患者的OS，也有中国患者临床疗效的报告，所以SFDA仍然批准其用于中国NSCLC患者的二线或三线治疗。

参考文献（略）