肺癌化疗药物与方案的新进展

肺癌化疗药物与方案的新进展

作者：李龙芸　北京协和医院 2007-6-22

近年来，肺癌发病率在多数国家呈明显增高趋势，在我国许多大城市甚至高居恶性肿瘤死亡率的首位。全世界每年新增约135万例肺癌患者，约110万人死于此病，不论男、女，肺癌均为肿瘤致死原因首位。至2025年,我国每年死于肺癌者可能高达100万人以上。非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，只有24%的患者在诊断时临床分期为1期，大多数患者诊断时已为3~4期。而临床分期与患者的预后直接相关，3~4期患者的5年存活率不足10%。

非小细胞肺癌的化疗

目前对于术前新辅助化疗仍有争论。但研究表明，经过术前新辅助化疗，ⅢA（N2）5年生存率由15%提高到30%；提高了ⅢA肿瘤切除率；消除了微小转移灶。学术界对术后辅助化疗已达成共识，对于患者应权衡化疗的利弊。如美国东部肿瘤协作组体能分级（ECOG）为0~1，侧ⅠB～ⅢA术后辅助化疗为标准治疗。肺泡细胞癌、术后数周内不能恢复健康、不能耐受含铂方案、右全肺切除、高龄患者和有多种合并症的患者，术后辅助化疗宜慎重。研究表明，术后辅助治疗是安全的，能显著增加存活时间；化疗后副反应不大；有关毒性的死亡率为0.8%，出现3~4度神经毒性的机率为2%。

ERCCI为DNA修复时的切割酶，对于免疫组化ERCCI阴性者，辅助化疗应用顺铂方案将获益。RRMI为核糖核苷酸还原酶调节剂，参与DNA的合成修复，其过表达将降低DNA合成和修复功能，并降低肿瘤细胞侵袭和转移。RT-PCR 基因检测，若RRMI表达，则预示卡铂+健择为主的方案有效率低。B-tubulin可预测紫杉醇疗效，高表达效差。

据报道，手术后加UFT化疗（UFT 400mg/d×1年），化疗后第8年UFT组74%患者存活，而单纯手术组57%患者存活，两组有显著差异。ⅠA不需术后辅助化疗。

Morere报告，局限性晚期NSCLC患者在同步放疗后显著提高生存率，ⅢA和ⅢB患者从紫杉醇（TAX）/卡铂（CBP）联合放化疗中获益。巩固化疗不适用于很晚期的患者。

总之，化疗仍是晚期 NSCLC首选的治疗手段（姑息性化疗）。化疗可以增加 NSCLC 的生存期。一项国际多中心的研究（17中心）显示，联合化疗优于最佳支持治疗（BSC），联合化疗优于单药化疗，生存时间与 cisplatin剂量强度有关。联合化疗方案常用的有：Cisplatin Navelbine；Cisplatin- Gemcitabine；Cisplatin–Taxotere；Carboplatin –Taxol；Cisplatin– Taxol等。

研究发现两药联合比三药联合更好。联合化疗中以铂为基础，顺铂可能效果更好，但卡铂可能更方便、毒性更小。应根据患者的具体情况来选择。联合化疗推荐四个周期。

关于老年NSCLC的治疗应如何选择，一般而言，晚期老年患者如生活状态好，化疗可获得与年轻人相似的疗效和益处。PS2的NSCLC患者也可以通过化疗可获益。一线治疗为细胞毒药物化疗，化疗的中位生存时间＜1 年。健择/顺铂能显著延长PFS。

新近的热点为分子靶向治疗。如表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）（尚未获得批准适应证）。贝伐单抗（Avastin）是重组人源化的IgG1抗体1。它通过阻止血管内皮生长因子（VEGF A，已知最有活力和最明显的促血管生成因子）的功能，来抑制血管生成。Bevacizumab 可通过3条途径抗肿瘤：已存在的肿瘤微血管的消退；存活的肿瘤血管的正常化；抑制肿瘤血管再生长和新血管生成。它能抑制血管生成的单抗克隆抗体，国外已经用于肺癌、结直肠癌、乳腺癌的治疗。联合化疗药物一线治疗非鳞癌的NSCLC，疗效优于单纯化疗。卡铂和紫杉醇 +贝伐单抗组患者的有效率明显优于卡铂和紫杉醇组。因此认为贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂治疗非鳞癌的NSCLC患者可明显改善生存；改善RR和PFS；重度出血发生率轻度增加；紫杉醇/卡铂是非鳞癌NSCLC的ECOG标准一线治疗方案；细胞毒化疗方案仍是晚期NSCLC的标准一线治疗。

荟萃分析表明，以健择为基础的双药治疗方案可以延长疾病无进展生存时间。EGFR-TKI一线治疗联合化疗总体并未显著增加疗效和提高生存，单药显示了与一线标准化疗可比的疗效，但仍有待Ⅲ期临床研究验证。VEGFR-Mab （贝伐单抗） 一线联合标准化疗方案在非鳞癌晚期NSCLC能显著提高疗效。

二线/三线治疗中，多西他赛与培美曲塞（国内尚未批准）是二线标准的化疗药物，相比多西他赛，培美曲塞的毒性更小；EGFR 突变患者的EGFR-TKI二线治疗更有效；没有在二线治疗使用的药物可以在三线治疗中使用；EGFR-TKI单药给二、三线患者带来了新生的希望。EGFR-TKI的生物标记物包括：EGFR Protein （IHC），EGFR Gene （FISH），EGFR Mutation，pAKT，k-Ras mutation。

靶向治疗药物是有广阔前景的治疗方式。ZACTIMA独特的机理-选择性靶向抑制肿瘤生长的关键通路VEGFR和EGFR这两条，其单一靶向抑制剂（如Avastin、易瑞沙、Erlotinib、Erbitux）已显示出可为NSCLC或CRC患者提供显著的临床益处，ZACTIMA作为一个口服有活性的分子可同时抑制这两种通路。

恩度是重组人血管内皮抑素， 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。内皮抑素（ES）是由细胞外基质成分胶原ⅩⅧ 的羧基末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。试验研究发现，内皮抑素ES具有强烈抑制血管生成的作用。恩度与NP联合具有协同作用，明显提高患者肿瘤缓解率及1年生存率，而未明显增加化疗的不良反应，在获得临床受益的患者中大多数随着肿瘤缓解生活质量提高。患者生存与恩度使用的周期数相关，有效患者在能耐受的情况下尽可能完成4个周期治疗。恩度与化疗联合是一种安全、有效的晚期NSCLC治疗方案，也是化疗与抗肿瘤血管生成靶向治疗药物联合应用的成功典范，不仅提高了疗效，而且显著延长了中位TTP和中位生存期、提高了1年生存率，具有令人鼓舞的临床应用前景。恩度已被推荐为NCCN肺癌临床实践指南中国版（2006年版）非小细胞肺癌一线治疗方案。

小细胞肺癌的化疗

SCLC发病率为100万新发病例/年，在全部肺癌中占15%，患者中位年龄为60岁，≥70岁的患者占25%。吸烟与SCLC密切相关，仅1%的病例无吸烟史。其生长快速，转移率高,确诊时往往已发生转移。ED-SCLC未治患者中位生存期仅5周，治疗的患者为7～11个月，2年生存率＜10%。它对化、放疗极度敏感，但一线治疗后易复发。近10年研究显示，多数SCLC的疾病控制及治疗是失败的。LD-SCLC的中位生存期为10～16个月，5年生存率为18%。ED-SCLC的中位生存期6～12个月，5年生存不多见。目前的治疗方案：局限期T1~2N0患者手术+辅助化疗；T1~2N0以外的局限期患者联合放化疗；广泛期患者化疗+局部放疗。

2000年确认了EP方案对生存的益处，从而替代了以往的CAV方案，成为SCLC金标准治疗方案。一些新型药物包括：Paclitaxel（Taxol），Docetaxel（Taxotere），Topotecan，CPT-11（inrinotecan），Navelbine，Gemcitabine等。

目前一线化疗方案为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。有研究表明，卡铂300mg/m2 IVgtt，d1替代顺铂组，生活质量高于顺铂组，而有效率相似，生存率相似。化疗周期数4～6周期，维持治疗未显示生存益处，反而增加毒性，导致生活质量下降，对再次抢救化疗的反应差。但可延长无疾病进展时间。

LD- SCLC标准治疗为使用DDP（60mg/m2，d1）和VP16（120mg/m2，d1~3），每3周为1个周期，4个周期，并予以胸部放疗（1.5GY，Bid×3周，总量45GY）。当结束治疗时达CR，预防性脑放疗（PCI）（2.5GY/10次，2周，总量达25GY），能预防脑转移，延长生存，3年生存率增加5.4%，无疾病生存期延长，3年内脑转移减少25.3%。但需要注意：PCI可损伤神经功能。

LD-SCLC患者70%～80%可复发或恶化，ED-SCLC复发或恶化率达100%，因此必须有抢救方案。复发时间多数在一线治疗后1年内。＞3个月复发，为敏感患者，预后较好，复发时间≤3个月为难治性。

可选用的二线方案为：Topotecan（1.5mg/m2·日，IVgtt，d1～5，每21天为1个周期），CAV（CTX，1000mg/m2，IVgtt，d1；阿霉素，45mg/m2，IVgtt，d1；VCR，2mg/m2 ，IVgtt，d1，每21天为1个周期）。CAV与Toptecan单药有相似的有效率及中位生存期。FDA已批准Topotecan为SCLC的二线药物。口服topotecan与静脉治疗有相似疗效。培美曲塞/卡铂与依托泊甙/卡铂相比预期疗效相似，毒性反应明显减轻，中性粒细胞减少显著缓解，给药方便，无毒性生存时间长（SWT）。

参考文献（略）