希罗达（卡培他滨）治疗转移性结直肠癌疗效突出

     希罗达（卡培他滨）进入人体后通过三联酶促反应CE（羧酸脂酶）、CyD（胞嘧啶脱氨酶）、TP（胸苷磷酸化酶）最终转化成5-FU。由于TP酶仅在肿瘤组织中特异性升高，故希罗达（卡培他滨）有明确的靶点；同时铂类、紫杉类等化疗药物具有上调TP酶的作用，所以希罗达（卡培他滨）是一个良好的联合用药选择。在CXF280人肠癌模型中，奥沙利铂能明显上调 TP酶表达，证实了希罗达（卡培他滨）联合奥沙利铂具有协同效应。联合用药时的给药顺序也会对疗效产生一定影响。比如XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案中，先用奥沙利铂（通常在第一天上午应用），后用希罗达（卡培他滨）（通常在第一天下午开始疗程），能收到更好的疗效。

     早在2004年英国Cassidy研究发现，XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案治疗组较对照组和单药组能更明显缩小肿瘤体积，药效持续时间也更长（可达40天）。

     2006-2007年以来，有关XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案的研究更为广泛：来自德国的Ⅲ期研究比较了CAPOX（希罗达（卡培他滨）1000 mg/m² bid d1-14，奥沙利铂 70 mg/m² d1，8 q3w）与FUFOX（5-FU 2000 mg/m² ci d1，LV 500 mg/m² d1，奥沙利铂 50 mg/m² ，d1，8，15，22 q5w），来自西班牙的研究比较了XELOX（希罗达（卡培他滨）1000 mg/m² bid d1-14，奥沙利铂 130 mg/m² d1 q3w） 与 5-FU/奥沙利铂（5-FU 2250 mg/m² ci d1，8，15，22，29，36，奥沙利铂 85 mg/m2 d1，15，29 q6w），均显示两种方案的PFS 或TTP相当，无统计学差异。

    著名的TREE研究分为两期（TREE1和TREE2），比较mFOLFOX6、bFOL、XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］三种方案，结果提示与贝伐单抗联合使用时，XELOX， bFOL 和mFOLFOX6的治疗总反应率（ORR，48%、41% 和 53%）和TTP（10.3， 8.3和 9.9个月）均显著改善。TREE2 研究中XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］+贝伐单抗联合治疗mCRC，患者中位生存期达27个月。

     2006年以来，多项临床研究评价了贝伐单抗与其他一线化疗方案联合使用的安全性和有效率。最著名的是美国的 BRiTE 观察研究和在美国以外进行的BEAT研究。前者纳入初治mCRC患者1953例，贝伐单抗分别与一线方案FOLFOX （55.9%）、FOLFIRI （14.3%）、IFL （9.7%）、b5-FU/LV （6.8%） 和XELOX （4.8%）等联合，中位PFS和OS分别为10.1和27.1个月，贝伐单抗相关不良反应率为12%。BEAT研究显示总PFS和 TTP 分别为 10.4和 10.8 个月。可见以卡培他滨（希罗达）为基础的方案联合贝伐单抗疗效卓越。

     为比较XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］与 FOLFOX相对疗效及其与贝伐单抗联合的疗效，Cassidy在2003年开始进行NO16966 研究，即XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］对FOLFOX疗效的非劣性研究。初步设计为两组对照研究，纳入患者1000例，在贝伐单抗的Ⅲ期研究数据发布后，方案拓展为2×2 含安慰剂的研究，纳入患者达1400例，分为4组，分别是XELOX +安慰剂，XELOX + 贝伐单抗，FOLFOX4 +安慰剂，FOLFOX4 + 贝伐单抗。该研究对患者的基本状况如性别、年龄、ECOG评分、ALP、既往治疗、肿瘤类型等进行了组间均衡化处理。研究的主要目标是 PFS，2个次要目标是：①XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］不差于 FOLFOX，非劣性研究在 97.5%的上限 CI ≤1.23 时终止；②化疗方案联合贝伐单抗优于联合安慰剂，当优势研究结果统计 p≤0.025 时终止。为便于亚组分析，将全部受试者进行如下分类：① ITT（意向治疗人群）：全部随机患者，用于贝伐单抗有效性研究；②EPP （合格患者人群） ： ITT 减去未按照研究方案治疗及治疗少于一个周期的患者；③安全性分析人群：接受一个以上周期治疗的患者。结果显示，在ITT和EPP人群中XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］均达到主要目标，其PFS（7.3对7.7个月）和OS（18.6对17.5个月）与FOLFOX组无显著差异。亚组分析显示，XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］组疗效不低于FOLFOX对照组，且对性别、年龄、人种、ECOG、转移灶情况、既往治疗情况等因素无选择性。XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］与FOLFOX联合贝伐单抗方案治疗的PFS（9.3 对9.4个月）和ORR（46%对49%）接近。

    法国一项Ⅲ期临床研究也揭示，XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］与 FOLFOX6方案的近期疗效相近，ORR、PFS和OS均无显著差异。

XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］用于mCRC二线治疗的效果

    NO16967 研究选择经5-FU/伊立替康治疗但未接受奥沙利铂治疗的mCRC患者，随机接受XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］或 FOLFOX 作为二线治疗。研究人群在性别、年龄、ECOG评分等方面达到分组平衡，由研究者和IRC评估治疗反应率。结果显示，XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］作为mCRC二线治疗的近期疗效与FOLFOX相似，并且可根据患者实际情况调整希罗达剂量而不会降低 PFS。

    因此，无论作为一线或二线方案，XELOX ［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］都是治疗mCRC的理想选择。
XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案的安全性

    NO16967研究发现，与 FOLFOX相比，XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案中性粒细胞减少和粒细胞减少发热发生率更低，而相对更易控制的腹泻和手足综合征（HRS）增加，因此两个方案的安全性相当。此外，两种方案的受试者早期退出率（68% 对69%）无显著差异，而XELOX［希罗达（卡培他滨）+奥沙利铂］方案操作的方便性主要体现在其简化了复杂的联合方案，处理时间减少，剂量调整更灵活，并且降低长期静脉并发症风险，因而具有高效、安全、方便的特点。