转移性结直肠癌治疗进展

转移性结直肠癌治疗进展

作者：沈琳　北京大学临床肿瘤学院 2007-3-9

引言

奥沙利铂、伊立替康和氟尿嘧啶类药物仍是转移性结直肠癌（mCRC）化疗的三大类药物。卡培他滨作为氟尿嘧啶的前体口服制剂，在体内须经胸苷酸磷酸化酶TP酶活化方可转变为活性产物发挥抗肿瘤效应。与传统的FU/LV（甲酰四氢叶酸）或LV5FU2相比，有效率、TTP相当，除手足综合征外，无论血液学毒性还是非血液学毒性均明显下降。以这些药物为基础组成的化疗方案在一、二线结直肠癌的治疗中已达成共识。以5-FU/卡培他滨联合奥沙利铂组成的FOLFOX/XELOX方案和联合CPT-11组成FOLFIRI/XELIRI方案治疗结直肠癌可以互为一、二线。在具体的临床实践中，以上化疗药物联合方案的用药顺序并无定论。初始治疗的选择可能取决于特定患者的具体情况，如患有基础神经病变者常首选含伊立替康方案，患有慢性肠道功能障碍者常首选奥沙利铂方案。事实上，晚期结直肠癌患者的总生存与患者是否能够全部接受到氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康三种药物有关。

近年有关术后辅助治疗，stop and go策略和结直肠癌肝转移综合治疗以及以抗VEGF单克隆抗体（贝伐单抗，Bevacizumab）和抗EGFR的Ig1单克隆抗体（西妥昔单抗，Cetuximab）为代表的靶向药物在mCRC的治疗作用成为新的研究热点。

OPTIMOX即stop and go 策略

FOLFOX和FOFOIRI在mCRC中已成为标准的一线或二线治疗方案，最新的研究集中在化疗获益后的后续治疗问题。一直以来，结直肠癌的化疗主张以连续化疗直至患者病情进展成不能耐受，致使患者常常承受生命不息、化疗不止的痛苦。OPTIMOX 1和OPTIMOX 2的临床研究打破了这一壁垒。OPTIMOX1临床研究采用随机对照方法，在累积神经毒性出现前停止给予含奥沙利铂的FOLFOX7方案，然后用LV5FU2维持治疗12周期，在疾病进展前、神经感觉异常基本恢复后再次开始应用第二阶段FOLFOX7，与常规的连续应用FOLFOX4方案直至患者病情进展或不能耐受组进行对照，结果表明，两组客观疗效相似；而且第二阶段应用FOLFOX7者仍有69.4%的患者获益，生存期有所改善。而3～4度不良反应减少, 特别是在LV5FU2阶段, Ⅲ度神经毒性明显减少；从而改善了奥沙利铂连续应用带来的神经感觉异常等不良反应，并且达到了延长生存期的目的。OPTIMOX2则在维持期彻底停止化疗与维持治疗组比较，二组均直至肿瘤进展方重新开始FOLFOX7的治疗。结果显示，二组的中位疾病控制时间分别为36周和41周，后者略有优势，与此类似，R.Labianca比较了FOLFIRI化疗持续2月停止2月的方案与FOLFIRI化疗持续进行的方案，发现两组的有效率、肿瘤无进展时间和总生存期均相当，这种打打停停(stop and go)策略改变了目前的单一治疗模式，使化疗更能按照肿瘤的生物学行为和患者的病理生理特点进行，并改善了生活质量，减少了患者的经济负担，而且为今后的靶向药物治疗也提供了另一可能的维持治疗模式（OPTIMOX 3）。

结直肠癌辅助治疗

对于Ⅲ期结肠癌的辅助化疗基本达成共识，即术后进行6个月的FLOFOX、5-FU、LV5FU2或卡培他滨、XELOX辅助化疗将使患者受益。伊立替康已被证明应用于结直肠癌的辅助化疗中不能改善患者生存，而且毒副反应大。另外近年来开始了贝伐单抗(NSABP C08和AVANT)、西妥昔单抗(N0147和PETACC88)等分子靶向治疗药物应用于辅助化疗的研究，国内许多单位参加了部分临床研究。

但对于Ⅱ期结肠癌是否需要辅助化疗尚有争议。QUASAR研究和MOSAIC试验结果显示，如果对所有Ⅱ期的患者都给予辅助化疗，将仅有3%～6%的患者获益。但是多项随机试验的荟萃分析显示针对高危Ⅱ期患者还是推荐辅助化疗，高危因素除包括传统的T4、穿孔、梗阻、淋巴结检测数目小于12个、组织学分型差、脉管神经受侵犯等，最近研究尚提出p53、RAS、mad2突变等分子水平的标志物亦具有重要意义，如目前正在进行的E5202试验，在检测微卫星不稳定性（MSI）和18q杂合性缺失（LOH）后，将入组患者分为高危组（MSS/18qLOH，MSI-L/18qLOH）和低危组（MSS/18Qloh(-)，MSI-L/18qLOH(-)，MSI-H/18qLOH±），高危组予FOLFOX加或不加贝伐单抗的辅助化疗，低危组仅予观察，结果正在观察之中。

结直肠癌肝转移的化疗

结直肠癌约60%的患者发生肝转移，而局限于肝的占50%左右。由于手术技术的提高，手术死亡率降低，能够得到手术完全切除的肝转移患者5年生存率达到29%～39%，有的甚至达到50%。这是化疗以及目前靶向药物治疗所不能达到的，但毕竟在结直肠癌肝转移患者中，能够进行R0切除的患者仅有10%～30%。如何提高手术切除率或使原本不能手术的患者通过新辅助治疗达到手术治疗的目的是近来临床关注热点。

目前研究表明术前新辅助化疗：FOLFOX或FOLFIRI等化疗方案可以使10%～30%的不能切除的肝转移患者再次获得R0切除机会，而且三药配合：FOLOXIRI方案可进一步提高肝转移切除率。

2006年ASCO一项EORIC临床研究表明，术前FOLFOX4化疗可以缩小肿瘤直径，术后继续FOLFOX4 6个周期辅助化疗，防止术后复发，目前结果尚未得知，相信今年底明年初将得到初步结果。随着多学科综合治疗的发展，生物医学模式的改变，结直肠癌肝转移的综合治疗将成为主要趋势。

老年结直肠癌患者的化疗

2006年ASCO年会上，Goldberg教授回顾分析４个临床试验中3742例应用FOLFOX4方案患者，其中617例年龄≥70岁，结果显示无论是辅助治疗及mCRC的一线治疗、无病生存期及总生存期与5FU/LV比较都有明显改善。而二线治疗与5-FU/LV相似，安全性方面与年轻人相比无明显差异，仅中性粒细胞和血小板减少症的发生率略高，用药剂量强度亦无减低，从而对老年人结直肠癌的化疗提供了循证医学依据。

化疗联合靶向药物治疗结直肠癌

贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂，在mCRC中已被批准作为一线用药。与FOLFIRI联合应用可将总生存期延长30%，BEAT研究正在观察其与FOLFOX、CAPOX和卡培他滨一线治疗mCRC的安全性。目前对于贝伐单抗的研究进一步细化，如评价贝伐单抗联合化疗出现肠穿孔的高危因素，贝伐单抗剂量调整后的有效性，贝伐单抗对手术的影响，贝伐单抗同时联合放化疗等等。随着贝伐单抗在结直肠癌治疗中的地位日趋重要，深入研究尚需不断进行。

西妥昔单抗可高效阻断表皮生长因子受体的表达，已被53个国家和地区批准单药或与伊立替康联合用于伊立替康治疗失败的mCRC。2006年ASCO年会共报道了17篇西妥昔单抗治疗结直肠癌的研究，其中MABEL研究进一步验证了西妥昔单抗联合伊立替康治疗单用伊立替康失败的mCRC的有效性和安全性，而CALGB 80203研究结果显示西妥昔单抗联合FOLFIRI 或FOLFOX方案均可提高二者的有效率，而且与XELIRI和XELOX联合治疗亦有较高的有效率和可行性。Ⅱ期临床研究还发现西妥昔单抗联合化疗一线治疗mCRC，疗效超过80%。值得注意的是西妥昔单抗作用靶点是EGFR，但临床研究结果发现，其疗效与EGFR表达不完全相关，而与患者皮肤的反应相关。进一步研究发现与基因突变类型或EGFR基因拷贝量相关，但西妥昔单抗与患者肿瘤分子标志物的表达相关性尚不明了，有待于进一步探索。西妥昔单抗现在已经在我国上市，相信不久我们也将得到中国人的治疗资料。

目前，有关多个靶向药物联合应用以及在结直肠癌肝转移的新辅助、辅助治疗中的应用也在开始进行临床试验，但靶向药物的治疗更多可能与肿瘤的分子分型相关，所以进一步的探索结直肠癌患者的分子生物学行为，将为靶向药物的疗效提供更好的结果。相信随着靶向药物的深入研究，患者的生存期将有可能突破3年，但目前对于中国现实来说，药品经济学不能不考虑，如何在中国现实情况下让更多的患者接受更合理的治疗，或者选用我国自主知识产权产品，如血管内皮抑素（恩度），将成为我国肿瘤学界的研究方向。