三氧化二砷单药治疗多发性骨髓瘤

     几项难治性或复发的多发性骨髓瘤（MM）研究均报告了三氧化二砷（亚砷酸，ATO）的疗效。在美国的一项研究中，ATO给药方式是0.25 mg/kg，每周5天，连续2周，随后休息2周（即“2周治疗，2周休息”方案），直至有疗效反应或疾病进展。在24例可评价的患者中，8例（33%）客观缓解，标准是血清M蛋白较基线水平下降≥25%，6例疾病稳定（SD）。3/4级毒性反应是粒细胞减少、疲乏、血小板减少等。

     在美国的另一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，ATO给药方式为每周2次（即ATO 0.25～0.35 mg/kg，每周2次，连续8周，休息3周，每11周重复1次），纳入患者均为有多种治疗经历的难治性患者。初步结果显示，13例可评价疗效的患者中，1例部分缓解（PR），2例出现客观缓解，4例SD，中位疾病进展时间（TTP）为2.9个月。1例PR患者保持这种疗效7个月。 6个月总生存率（OS）估计值为58%。未记录到4级毒性反应，3例出现血小板减少。

     这表明ATO是一种有效而安全的药物，值得进一步探索。

     三氧化二砷与抗坏血酸联合

     抗坏血酸（AA）能增强ATO抗肿瘤活性。在一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，难治性MM患者接受ATO治疗，0.15～0.25 mg/kg，每周5天，连续5周，AA剂量为 1000 mg，每次ATO输注完毕后30分钟内静脉注射。在6例患者中，2例PR， 4例SD。

     AA增强ATO抗肿瘤活性的作用还被用于与其他传统的治疗MM的药物联合方案中，如地塞米松和马法兰。在一项Ⅱ期研究中，患者接受ATO＋AA＋地塞米松联合（TAD方案）治疗。在17例患者中，1例完全缓解（CR），另1例接近完全缓解（nCR），5例PR，总有效率为41%， 7例SD， 3例疾病进展。耐受性良好。

     ATO＋AA＋马法兰的方案（MAC方案）也证明有效。在一项Ⅱ期研究中，患者均有过多种治疗经历，其中部分有显著肾损害。共有65例患者入组，51例可评估。26例（1例CR，10例PR，15例MR）改善（51％），14例SD，总有效率78％。所有血清肌酐升高者治疗后肾功能均改善或稳定。26例改善者中，20例包括沙利度胺、硼替佐米等前期治疗失败。患者耐受性良好。仅有少数轻微可逆性白细胞减少等。因此有必要进行MAC方案的随机研究。

     欧洲正在进行一项评价ATO+AA和环磷酰胺联合方案的研究。总之，以ATO联合AA为基础的方案将用于难治性MM患者的治疗。

     三氧化二砷与蛋白酶体抑制剂联合

     最近，一项ATO＋AA联合蛋白酶体抑制剂硼替佐米在治疗复发/难治的MM患者中的疗效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期研究的初步结果已经报道。1个治疗周期包括第1、4、8、11天静脉注射ATO、AA和硼替佐米，然后休息10天，3周为1个周期。硼替佐米分3种剂量：0.7 mg/m2、1.0 mg/m2、1.3 mg/m2，ATO分2种剂量：0.125 mg/kg或0.25 mg/kg，每次ATO输注完后AA 1000 mg静脉注射，至少8个周期。

     18例患者入组，患者既往平均接受过3种治疗，其中5例既往接受过硼替佐米治疗。15例可评估患者中，7例缓解，其中2例PR，5例微效（MR），3例SD，5例进展。在6例硼替佐米低剂量组（0.7 mg/m2）患者中，1例MR，而在高剂量组（1.0 mg/m2、1.3 mg/m2）的9例患者中，2例PR，4例MR。患者耐受性良好。

     三氧化二砷在骨髓移植中的应用

     尽管自体和异基因移植已经成为治疗MM的重要手段，但移植效果还很不理想，不少患者移植后仍然复发。因此，急需一些新的药物和治疗方案。

     一项研究探讨了应用ATO+AA方案与大剂量马法兰一起作为预处理方案的可行性。初步结果显示，ATO组无移植失败和延迟，毒性反应可以接受。在3个月判定疗效时，缓解率和估计的PFS、OS尚无显著差异。该研究正在继续随访中。

     在另一项研究中，4例MM患者骨髓移植后疾病进展，经其他相关治疗方案治疗无效。接受ATO+AA方案治疗后，患者获SD。此外，1例有严重GVHD的患者明显改善。因此，ATO可调节移植后的免疫功能，有可能应用于移植后的维持治疗。