多发性骨髓瘤的靶向治疗

多发性骨髓瘤的靶向治疗

肿瘤研究与临床2006年9月第18卷第9期

王肇炎 王尔兵 马长武

作者单位：410006长沙，湖南省肿瘤医院内科(王肇炎、王尔兵)；内蒙古自治区赤峰市医院(马长武)

【摘要】 阐述抑制蛋白酶体是癌症治疗的一种新方法。波替单抗(商品名：万珂)是第一个被批准临床应用的蛋白酶体抑制剂，临床前试验表明其对许多肿瘤细胞株有效；I期临床试验确定了最佳剂量与可处理的毒性；两个Ⅱ期试验(SUMMIT与CREST)证明万珂治疗复发和(或)难治的多发性骨髓瘤(MM)安全有效；HI期APEX试验比较万珂与大剂量地塞米松治疗复发的MM证实万珂能提高有效率、缓解持续时间和总生存期。研究者探索万珂与常规化疗和其他新药的联合。继续进行中的试验用万珂作为第一线药物治疗MM结果令人鼓舞。单用万珂或与其联合治疗恶性肿瘤值得进一步研究。

【主题词】 多发胜骨髓瘤； 靶向治疗

近年来，多发性骨髓瘤(MM)的治疗有了明显的进展。应用沙利度胺(Thalidomide)+美法仑+泼尼松要比MP(美法仑+泼尼松)和VAD(长春新碱+多柔比星+泼尼松)标准方案有较佳的总生存期。大剂量化疔(HD—CT)后自体干细胞移植是治疗年轻的MM患者的“金标准”。本病常见于老年人群，随着社会老龄化，其发病率相应增高，目前MM已占血液恶性肿瘤的第二位。传统化疗方案治疗老年人MM的中位生存期(MST)仅3年，因易出现耐药性复发，往往难以治愈，急需寻找新的治疗策略。波替单抗(bortezomib，硼替佐半，商品名：万珂Velcade，简称PS一341)是目前全球唯一被批准做临床治疗的蛋白酶体抑制剂。现阐述其治疗MM的作用与前景。

1 临床前研究

蛋白酶体具有多个催化活性位点的蛋白酶复合体，负责细胞内蛋白质的降解，包括细胞周期调控与调节细胞凋亡蛋白。蛋白酶体抑制剂，通过下调核转录因子NF—KB(nuclei transcript factor NF—KB)或调控细胞周期蛋白与细胞凋亡通道而发挥抗肿瘤作用。NF—KB有调节细胞生长和肿瘤形成的功能，其参与许多细胞过程，包括细胞因子的表达、细胞黏附、细胞周期激活、凋亡和肿瘤形成。NF—KB在未激活状态下存在于细胞质，与抑制性蛋白IKB结合。抑制NF—KB显示能增加一些肿瘤对化放疗诱导凋亡的敏感性。Bortezomib抑制化学敏感的、化学耐药的与地塞米松耐药的MM细胞株的增生，也抑制从患者骨髓中

新分离的MM细胞的增生。完全抑制MM细胞生长浓度≤100 nmol／L。万珂无论对化学敏感或化学耐药的MM细胞均可增强化疗对其DNA的损伤作用，表明万珂与化疗并用有协同作用，可克服耐药。万珂抑制NF—KB活性是因TNF— 或由于MM细胞与骨髓基质细胞结合，而阻断抑制性蛋白IKB降解。它也上调CDK抑制剂p21和p27，并导致MM细胞凋亡。在小鼠异体移植模型上，万珂能抑制MM细胞生长并延长其生存期。

2 临床研究

2．1 I期试验

递增剂量研究，临床最明显的不良反应是血小板减少和电解质异常(低钠与低钾血症)，但可处理。12例中9例MM患者至少完成一个8周期治疗，包括1例完全缓解(CR)，血液标本药效学分析显示万珂抑制2O S蛋白酶体呈时间依赖和剂量依赖特点，质量分数在1．0 mg／m 和2．0 mg／m 之间有一个坪期，这期间蛋白酶体抑制不超过7O％。推荐剂量为1．0 1．3 mg／m ，每周2次，连用2周，即第1，4，8，11天用药，休息10 d，每3周为1周期。体内外试验万珂可增强蒽环类药物的抗肿瘤作用。测定万珂与多柔比星脂质体(商品名：楷莱，pegylated liposomal doxorubicin，pegLD)的最大耐受量(MTD)和剂量限制性毒性(DLT)，万珂剂量0．9—1．5 mg／m2，第1，4，8，11天，休息10 d，PegLD

30mg／m2，第4天，每21 d为1周期，根据第1周期应用，推荐两药的MTD分别为1．5mg／m 和3Omg／m2，DLT主要是血小板减少、低钠与低钾、无力和不适，一般耐受良好。若两者合用，Ⅲ 一Ⅳ度毒性至少1O％，主要是骨髓抑制、虚弱、肺炎与周期神经疾病、中性粒细胞减少而致的发热腹泻等。治疗24例难治性MM，其中22例>2周期可评价疗效的患者中，8例(36％)CR或接近CR(nCR)，8例(36％)部分缓解(PR)，值得进一步研究。

2．2 II期试验

SUMMIT (用蛋白酶体抑制剂治疗无对照的MM)和CREST(万珂治疗复发MM的临床反应与疗

效)这两个多中心临床试验，单用万珂或与地塞米松(DXM)联合应用均有持久的效果和有意义的生存期益处。在SUMMIT研究中，曾用至少2次(2—15次)治疗方案(64％曾用SCT)恶化(PD)的MM患者，应用万珂(1．0 mg／m )治疗有效率(RR)35％，且RR不受性别、MM类型、血清B一微球蛋白、染色体13缺失或现在及以往治疗的类型与次数的影响；多变量分析唯有年龄、骨髓中浆细胞百分率预示万珂的效果(P<0．05)。<65岁比>65岁RR高(32％：19％，P=0．06)，骨髓中浆细胞≤0．05比浆细胞比例低的有较高的RR (35％ ：20％ ，P=0．03)。Richadson等新近报告万珂1-3 mg／m ，每周2次，连用2周，即第1，4，8，11天，随后休息10 d，为1周期，共8周期或以上，DXM 20 mg在应用万珂的当天应用。中位随访23个月，结果表明202例(包括SUMMIT的病例)中193例可评价效果的患者中，7例(4％)CR，12例(6％)nCR，34例(18％)PR，14例(7％)MR。中位有效持续时间12．7个月，中位至恶化时间(mTYP)13．9个月，而疾病进展(PD)或不能评价的患者(NE)mTYP 1．3个月，中位总生存期(mOS)17个月，PD或NE为8个月，看来万珂对复发或耐药的MM有有意义的长期益处。在CREST试验中，第一线治疗后复发或难治的54例MM 患者，不像SUMMIT，随机应用万珂低剂量(1．O mg／m )或高剂量(1_3 mg／m )组作为单剂治疗，结果表明低剂量组(n=27)ORR 33％ ；而高剂量组(n=26)ORR5O％，联合DXM RR高，低剂量组RR 44％，高剂量组RR62％，然而CR或nCR 1．0mg／m2组较高(11％ ：

4％)。

2．3 Ⅲ期试验

APEX(蛋白酶体抑制剂扩大缓解评估)对669例复发的MM患者，随机应用万珂(n=333)或大剂量地塞米松(HD—DXM，n=336)，在可评价的患者中，万珂(n=315)CR+PR 38％；而HD—DXM(n=312)CR+PR 18％(P<0．001)，CR／nCR为13％：2％。mTYP分别为6．2(189 d)和3．5个月(106 d)(P<0．001)，1年生存率(SR)分别为8O％和66％(P=0．003)。常见不良反应>Ⅲ度血小板减少29％：7％，贫血1O％ ：11％，中性白细胞下降15％ ：0，周围神经疾病0：8％。结果表明万珂治疗复发的MM(曾用13个化疗方案)患者优于HD—DXM，能提高RR，且有明显的生存期益处。Rifkin等报告192例MM患者随机应用DVD方案(／t=97，PegLD 40 mg／m +VCR 1．4 mg／m ，静脉滴注，第1天+DXM 40 mg，口服，第1 4天)或VAD方案(n=95，VCR 0．4 mg+ADM 9 mg／nl ，第1 4天，静脉滴注+DXM 40 mg，口服第1 4天)，每28 d为1周期至少4周期，结果表明，RR (DVD 44％；VAD 41％)，无恶化生存期(pfs，HR，1．11；P=0．68)0S(HR，O．88；P=0．01)，两方案类似。但DVD不良反应明显低，Ⅲ Ⅳ度粒细胞减少或致发热(1O％ ：24％；P=0．01)，有败血症发生率低及抗生素应用减少等优点，但手足综合征高(I一Ⅱ度为25％：1％)。

2．4 万珂为基础联合治疗复发的MM

临床前研究表明万珂增强其他抗肿瘤药的细胞毒作用。用万珂2周期后出现PD或4周期后SD的患者可加DXM，106例患者中，SUMMIT试验13／74，CREST试验9／27加DXM有增效作用，包括一些DXM耐药者。万珂+Peg-LD或ADM，万珂+美法仑(L—PAM)，万珂+ADM+Thalidomide+DXM(VATD)；万珂+沙利度胺的衍生物Lenalidomide等方案也显示了好的结果。Cioll等应用万珂(1．O mg／m2，静脉滴注，第1，4，8，11天，DXM 24 mg，口服，当天用，28 d为1周期×6周期)，Thalidomide 100 mg，QN(LD—VTD方案)，17例可评价的复发或难治MM中，9例(53％)有效，其中CR 2例，PR 6例，MR 1例；SD6例，PD 2例。中位随访11个月，12例仍生存，5例死亡，较适于老年人应用。新近[14,1 5J骨髓微环境的实验模型研究为Tipifarnib(Zamestra，R11册)，一种法尼基转移酶抑制剂与万珂联合提供了理论依据。

2．5 万珂治疗新诊断的MM 患者

2003年5月美国FDA批准万珂为治疗MM的第三线方案(曾用2个以上方案出现PD)，先后在40多个国家上市，2005年扩大为第二线治疗(曾用至少一次化疗方案)。目前，治疗新诊断的MM正在研究中，但已取得了令人鼓舞的结果，Jagannath等报告万珂作为第一线治疗，l-3 mg／In ，每周2次，休息1周为1周期，在用万珂当天和每次后DXM 40 mg，RR88％(CR 6％，nCR 19％)，≥ Ⅱ度毒性是感觉神经疾病(3l％)，但很少导致停药。还有一些第一线治疗，包括万珂+ADM+DXM (PAD)方案，合并Thalidomide+DXM与Mephalan+Prednisone，中间分析RR>70％，含万珂诱导治疗后干细胞移植是可行的，初步报告RR>90％。

2．6 毒副反应

万珂常见的毒副作用在临床上用标准方法和(或)减量大多是可处理的，它引起的血小板减少是暂时的，一般休息10 d，即可恢复。Ⅱ期试验患者出现周围神经疾病占35％，但主要为I Ⅱ度，通常是下肢感觉异常，强烈的感觉迟钝、麻木等，轻度减量，Ⅱ度毒性伴疼痛或≥ Ⅲ度则停药直至恢复。在SUMMIT和CREST试验中，因不良反应减量者占12％，停药占5％，多数情况下中断治疗症状缓解或改善。Berenson等应用万珂1．0mg／m 或l-3mg／，每21 d为1周期直至8周期治疗复发或难治的MM，可加DXM(20 mg)，63例中位增加>7周期，总共l4周期(范围7 32周期)，中位治疗41．5周，75％的患者应用DXM。目前没有发现累积毒性，最常见的Ⅲ一Ⅳ度毒性是血小板减少(29％ )，腹泻(11％)，贫血(11％)，中性粒细胞减少(10％)，神经性疾病少见。万珂±DXM治疗复发或难治的MM患者6周期以上是安全的，毒副作用是可处理的。欧美国家肺毒性低，日本有报告称万珂可引起严重的肺损伤，值得警惕。

3 展望

万珂是第一个临床应用治疗复发或难治的MM的蛋白酶体抑制剂。实验与临床研究证明其有抗肿瘤作用。万珂与化疗药联合能增强化疗敏感性。I Ⅱ期临床试验证实其有较高的RR和可处理的毒性，万珂联合其他抗肿瘤药可提高RR。作为一线方案治疗MM，初步报告RR>80％。万珂治疗血液恶性肿瘤，特别是套细胞淋巴瘤以及某些实体瘤也有很大的潜能。采用万珂作为再治疗的效果、安全J生与耐受性的评估(EVEREST IV期试验)正在进行中。

参考文献(略)