胃肠间质瘤靶向药物治疗进展

胃肠间质瘤靶向药物治疗进展

作者：沈琳　北京肿瘤医院 2007-6-6

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor ,GIST）是来源于胃肠道的一种特殊肿瘤。在GIST传统治疗中，手术切除至今仍是GIST惟一根治性治疗手段，但复发率极高。而放射治疗、化疗、肝动脉栓塞等疗效均欠佳。选择性的酪氨酸激酶抑制剂——甲磺酸伊马替尼的发现及其临床应用开创了GIST靶向治疗里程碑，并成为靶向抗癌治疗的典范。

伊马替尼在复发、转移性GIST中的应用

欧洲研究治疗组织(EORTC)进行的临床Ⅰ期研究评价伊马替尼的安全性和有效性，结果400 mg/d一次口服组为安全剂量，1000 mg/d分二次服药组出现剂量限制性毒性。一项开放的、随机的、多中心Ⅱ期临床研究（B222研究），评价伊马替尼治疗进展期GIST的疗效。结果显示400 mg/d和600 mg/d 两组的疗效相似，客观有效率68.1%，疾病控制率83.7%,中位生存期达58个月，而且，在获得PR与SD的患者其生存获益相似。

2项正在进行中的Ⅲ期多中心临床研究，对照高低剂量的临床疗效和安全性（400 mg qd组与400 mg bid组）。结果证实了伊马替尼的临床疗效，并且说明GIST患者初始剂量400 mg/d即可，如果病情进展可以通过增加剂量使一部分患者再次获益。

伊马替尼在GIST新辅助、辅助治疗中的应用

不能手术或转移的GIST，通过伊马替尼新辅助治疗达到手术切除、延长生存期的目的。最近报道伊马替尼新辅助治疗16例GIST，平均服用伊马替尼14个月后获得CR/PR的患者接受手术治疗后可延长疾病缓解时间。P. Hohenberger等人报道，在应用伊马替尼后可以手术切除病灶的患者的TTP时间明显延长，能够R0切除者可达16月，即使仅切除转移灶也可使TTP达到7个月。我院1例直肠肛管部位的GIST年轻患者, 肿瘤直径超过5cm，经3个月口服伊马替尼400mg/d, 肿瘤缩小行局部挖除保留肛门治疗,现随访3年未见复发， 另有几例未能手术切除的患者通过口服伊马替尼3～6月后再次获得R0切除，并延长了无病生存时间。

伊马替尼在术后辅助治疗中的应用成为人们越来越感兴趣的话题。Bumming及其合作者近来报道5例切缘阳性的患者，其无病复发间隔时间为7～13个月。美国肿瘤外科组（ACOSOG）正在进行两组辅助研究：ACOSOG Z9000和ACOSOG Z9001研究，现还未完成随访。我国也参与了这项研究，目前入组已结束,随访1年尚未发现复发转移的患者。另有一项随机对比GIST手术后服用伊马替尼1年和2年临床试验，目前结果尚未出来。但综合目前GIST治疗情况以及手术后复发转移特点，对于高危患者：肿瘤直径>10cm、腹腔内肿瘤破裂者建议至少服用伊马替尼400mg/d, 至少持续1年。

伊马替尼临床疗效的预测

伊马替尼治疗GIST取得了突破性的成功，然而仍存在疗效差异以及原发耐药的病例。目前认为影响伊马替尼疗效的主要相关因素为c-kit基因突变类型。外显子11突变的病例伊马替尼疗效最好，Heinrich等的研究表明：127例患者中，外显子11突变的患者应用伊马替尼的部分缓解率为83.5%，而外显子9突变为47.8%。B222研究同样发现外显子11、9、无c-kit及PDGFα的患者伊马替尼的疗效分别为87%、48%、0。在缺乏c-kit突变的病例中，也有一部分病例可在伊马替尼治疗中受益，这与PDGFRα突变有关。在两种突变均不存在时，其疗效尚不清楚。这些研究表明伊马替尼治疗GIST的疗效与基因突变类型密切相关。

目前PET扫描是可以用来实时评价伊马替尼系统治疗的手段。PET扫描在治疗前后代谢情况的变化可以快速准确的反应肿瘤的敏感性或者耐药情况。Stroobants等人研究表明PET代谢显像的变化与系统症状的改善和随后CT显效的情况一致。在该研究中，伊马替尼治疗起效可以在服药后8天即测到。早期代谢显像的变化与无病进展生存期显著相关(P=0.00107)。

甲磺酸伊马替尼耐药和耐药后的治疗

研究中约15%的患者在服药2个月内发现原发耐药，还有获得性耐药的产生，其耐药产生的分子机制差异较大。同一个外显子中可以产生多种突变，或者是产生不同部位的点突变，因此耐药问题的解决有待于分子机制的深入研究。另外，近2年随着治疗时间的延长，发现约50%本来治疗有效的胃肠道间质瘤患者在用药3年左右发生继发性耐药，这成为目前伊马替尼治疗GIST急待解决的难题。对于GIST伊马替尼继发性耐药的机制尚不清楚。某些患者发生继发性耐药后，增加伊马替尼的用量仍显示出一定的疗效，因此有的学者认为继发性耐药可能与基因的扩增量增加有关；另外可能与发生新的基因突变有关，基因突变后产生耐药的原因可能是由于c-kit基因外显子9或11突变后影响了基因结构的稳定性，使之易于发生其它基因的突变。这些基因突变常位于酪氨酸激酶区，它们参与耐药的机制并不清楚，有学者认为基因突变后影响了激酶区的结构，阻碍了伊马替尼与激酶区的相互结合。

一种新的酪氨酸激酶抑制剂

苹果酸舒尼替尼(SU011248, sutent)，对于血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）是一种强效抑制剂。体外实验结果表明舒尼替尼能抑制表达失调的靶向受体酪氨酸激酶（PDGFR、RET或KIT）的肿瘤细胞生长，体内实验结果表明其能抑制PDGFRβ和VEGFR2依赖的肿瘤血管形成。一项随机、双盲、安慰剂对照的舒尼替尼治疗既往甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者的临床试验表明，中位疾病进展时间、疾病无进展生存期、总缓解率(PR) 舒尼替尼都明显优于对照组。而且研究证实舒尼替尼对甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的GIST患者的临床疗效和生存期影响与肿瘤基因突变类型明显相关：原发的KIT外显子9突变或野生型患者明显好于外显子11突变患者；甲磺酸伊马替尼治疗失败继发KIT外显子13、14突变临床获益率明显优于外显子17、18突变类行动的患者。舒尼替尼临床应用中最常见不良事件是鼻衄，其次为直肠、牙龈、上消化道、生殖系统和伤口出血，其他不定反应包括腹泻、高血压、黏膜炎、皮肤异常和味觉改变等，多为轻度。所以苹果酸舒尼替尼作为GIST的二线治疗是很好的选择，2006年2月，FDA已通过快速程序批准用于伊马替尼耐药的GIST患者，我国也可能在近期批准该药上市。

小结

GIST治疗上首选手术切除，对于术后切缘阳性的肿瘤或高度恶性者应给予相应的辅助治疗；而对复发者或者转移者，甲磺酸伊马替尼是首选，然后根据实际情况结合手术治疗。甲磺酸伊马替尼治疗GIST已成为靶向治疗肿瘤成功的典范，GIST也成为目前实体瘤靶向治疗的模型之一。

目前甲磺酸伊马替尼治疗GIST还存在一些问题尚未解决，如完全切除术前后进行辅助治疗的价值和治疗持续时间；如何预测伊马替尼治疗的疗效、伊马替尼的耐药机制如何预防以及克服耐药、耐药后如何选择其他靶点药物的临床研究已经开始。而且又有许多新的靶点药物用于耐药后GIST患者，如AMN107等，但都尚在临床试验过程中，有待于进一步研究探讨。

参考文献（略）