胃癌内科治疗进展

胃癌内科治疗进展

作者：沈琳　北京肿瘤医院 2007-7-30

由于诊断水平的限制，目前多数患者确诊时属于进展期，一部分失去手术治疗机会，一部分患者即便能够接受手术根治性切除，其5年生存率仅在40-50%，也就是说大部分的患者会出现手术后的复发或转移，这些患者的治疗原则是以化疗为主的内科综合治疗。

1． 胃癌化疗现状

胃癌化学治疗起步早，是最先开展化疗的癌症之一，但至今还没有标准化疗方案。胃癌化学治疗根据其化疗的目的和与手术的关系，可分为新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）,目的是降低肿瘤分期，提高手术根治切除率；辅助性化疗（adjuvant chemotherapy），指规范性根治切除术后化疗，目的是减少亚临床病灶，防治术后复发转移；姑息性化疗（palliative chemotherapy）, 是指晚期胃癌不能治愈的治疗，以改善生活质量及延长寿命为目标。但胃癌的化疗水平远远没有达到这些目的。

5-FU至今仍是胃癌联合化疗的最基本药物，联合顺铂或/及表阿霉素组成的LFP及ECF/LFEP是治疗晚期及局部进展期胃癌国际公认的推荐方案，也是近年来新药临床试验必选的对照方案。其近期有效率在30%左右。而中位生存期尚未突破8个月。上世纪90年代出现的含氨甲蝶呤、VP-16的FAMTX、ELF、EAP等方案，通过随机对照临床试验，其疗效、生存期与LFP及ECF/LFEP相比无任何优势而且不良反应大，现已经被淘汰

近5年来新药的应用使晚期胃癌有效率提高，但生存期延长不明显。根治术后辅助化疗试验了30多年，多项随机meta分析并未得到明确结论，术后放化疗的有效性也多有质疑，新辅助化疗虽有报道，但多是有关提高手术根治率的近期研究报告，缺乏长期随访并缺少大样本随机对照研究。近年许多新药的临床应用，引进循证医学方法开展临床试验，使化疗的疗效与安全性判断科学、可信，新药、新的联合化疗方案在晚期胃癌中的作用得到认可和推广，但由于手术后辅助化疗观察随访时间长（至少是3年无病生存期），所以临床试验结果常常滞后于晚期姑息化疗3-5年时间。

2． 晚期胃癌化疗进展

新世纪起，许多新药开始试用于晚期胃癌，如紫杉类药物（紫杉醇、多西紫杉醇）、5-FU类口服药（卡陪他滨、S-1）、拓朴异构酶I抑制剂（伊立替康、羟基喜树碱）、三代铂类（奥沙利铂）等，特别是TAX 325临床III期试验的公布，显示出紫杉类药物在晚期胃癌中的应用前景。多西紫杉醇联合顺铂、5-FU一线治疗晚期、转移性胃癌，与顺铂联合5-FU比较，无论是客观有效率、1年生存率、中位生存期都有明显改善，后继的2年随访结果进一步证实了这一结论[1]，也使此新的三药联合受到关注，并成为又一胃癌一线治疗可选药物。但引起的80%以上的3-4度骨髓抑制，使其应用受到限制，如何保证紫杉类药物联合方案治疗胃癌的疗效并减低不良反应、提高患者的耐受性成为近年来的研究热点。亚洲是胃癌高发地区，也是胃癌研究热点地区，东西方胃癌生物学行为及患者体质等方面的差异，使之对药物的耐受性不同，而且近年来剂量密度的概念引起重视，紫杉类药物周剂量法的推荐减少了不良反应，而且临床发现减少一定的剂量强度大大减少了毒性但并未影响疗效。

拓朴异构酶I抑制剂（伊立替康、羟基喜树碱），由于其抗瘤谱广以及在大肠癌的作用也被引用于胃癌。Ⅲ期临床试验表明，与DDP联合5-Fu随机比较，其近期疗效、TTF改善而总生存期延长不明显，而如果合理联用LV5FU2,与DDP相比疗效及安全性都有改善。所以如何正确联用伊立替康和5-FU类药物直接影响到疗效和安全性。

虽然紫杉类药物联合方案增加了疗效，但骨髓抑制仍是最大问题。近2年人们不断探索其它新药与紫杉类药物联用或改变给药方法以期保证疗效或降低毒性。而5-Fu类口服药卡陪他滨以其方便﹑低毒、符合胃癌患者体质特点（消化功能差，耐受性差等）受到关注。紫杉类药物与卡陪他滨联合应用，两药作用靶点部位不同以及通过调节TP酶等有协同作用。虽未加用顺铂但临床初步观察其疗效并未降低，而不良反应明显减少。但尚需Ⅲ期随机对照研究进一步观察。

S-1作为新的口服剂型，在日本应用广泛。现在刚开始在其它亚太地区包括我国进行临床试验观察，从初步临床报告看其疗效和安全性要优于5-Fu，而且可以与多种药物联合应用，如顺铂、紫杉类药物（DOC/PTX）等。但东西方的观察结果差异较大，可能与其种族生物学差异有关，西方初步临床试验发现应用S-1的胃癌患者骨髓抑制及粘膜损伤大，患者不能耐受。而日本及亚洲地区的临床报告显示其可靠的安全性以及疗效。所以在国际范围内的扩广应用还需要进一步的临床探索。

ECF方案是晚期胃癌基本的方案之一，但其疗效和安全性并没不理想。英国的学者希望将卡陪他滨替代5-Fu、奥沙利铂替代顺铂组成新的三药联合方案，以提高疗效改善生存期，随机四种组合的Ⅲ期对照研究（Real-2），这项研究近2年来受到关注，今年ASCO发布结果，显示出无论在安全性及疗效、生存期，单一药物替换时并不明显，而两种新药同时替换顺铂、5-Fu后有明显优势。这是近年来最大的一项关于晚期胃癌化疗的临床试验，病例数超过了千例。

奥沙利铂在胃癌中的临床应用已有几年的历史，但其对胃癌肿瘤患者的生存期影响一直难以说服大家，今年ASCO一项随机试验报告，其RR、TTF都比LFP(DDP＋Lv＋5-Fu)方案明显改善。

ML17032是亚太地区内进行的多中心随机对照临床试验，目的是评价卡陪他滨联合顺铂与5-Fu联合顺铂比较。对照其疗效和安全性，结果显示前者疗效和生存期优于后者，而安全性相似。

这些系列的临床研究，采用高级别的循证医学手段对新药、新方案进行探索，结果显示紫杉类药物（紫杉醇、多西紫杉醇）、奥沙利铂、卡培他滨、S-1、CPT-11等都可能成为进展期胃癌有效而又安全的选择。

靶向药物虽改善了大肠癌的生存期，但在胃癌中的应用才刚刚起步。仅有个案或小样本的临床报告，但由于胃癌的特殊生物学特点，特别是晚期胃癌失去手术机会的患者，其胃内的巨大溃疡，出血倾向使得一些靶向药物特别是作用于VEGFR的靶点药，在应用时要特别注意。

3． 辅助化疗和新辅助治疗

胃癌化疗水平的提高特别是新药可靠的安全性，使部分局部进展期的患者通过新辅助化疗提高了根治性切除率，并有可能延长生存期，紫杉类药物或奥沙利铂以其高效和安全性受到关注，但由于临床刚刚开始试验，新辅助化疗对生存期的影响尚需要进一步观察。手术后辅助化疗对IIIA、B期患者的无病生存期是有明确价值的，但对于II期患者是否辅助化疗尚有争议，目前也缺乏相关临床资料验证。MAGIC试验开始了新辅助联合辅助化疗综合治疗进展期胃癌新的模式，手术前3周期ECF方案然后接受手术治疗，术后再接受3周期ECF方案化疗，与单纯手术治疗组随机进行比较，联合治疗组无病生存期、5年生存率有明显延长（23%vs 36%），这一结果显示对于局部进展期胃癌围手术期化疗可以明显改善治愈率。所以ECF方案成为胃癌围手术期化疗推荐治疗选择。2007年ASCO会议上日本学者报告最新临床III期随机对照研究，总计1059例胃癌患者入组，D2根治术后随机分为S-1辅助化疗1年组（529例）和单纯观察组（530例），结果显示两组3年生存率分别为80.5% vs 70.1%, 辅助化疗组的死亡风险下降32%(HR=0.68), p=0.0024, 说明辅助化疗有益于延长患者生存期. 但试验中发现在辅助化疗组完成1年S-1口服的患者仅有65.8%, 所以辅助化疗是否需要1年的时间尚需进一步探讨。近来亚洲地区正在进行XELOX方案辅助化疗临床试验，相信不久将来会得到结果以指导临床治疗。

综上所述，近年来胃癌的化学治疗有了许多的进步，特别是胃癌高发国家的联合攻关，使其有了迅速的发展，近期有效率可达50%以上，安全性提高，生活质量改善，但近期疗效和安全性的改善，并没有带来生存期的明显延长，中位生存期仍在8－11月，尚未突破1年。胃癌的化疗尚有诸多问题承待解决，如化疗的时限、化疗后续治疗、维持治疗、如何把握综合治疗时机、如何与手术或放疗的结合，胃癌分子分型与治疗和预后的关系等等，都需要越来越多的胃癌基础研究及临床工作者投入更多的精力进行探索。

参考文献（略）