乳腺癌内分泌治疗的地位

乳腺癌内分泌治疗的地位

中国肿瘤2001 年第10 卷第11 期645

胡炳强,陈艳平(湖南省肿瘤医院,湖南长沙410006)

The Role of Hormone Therapy for Breast Cancer

HU Bing-qiang , CHEN Yan-ping

乳腺癌内分泌治疗自1896 年Beatson 报道3 例晚期乳腺癌切除卵巢后肿瘤明显缩小以来已有100 多年历史, 经历了盲目施治到受体指导下的预见性治疗发展过程。乳腺癌内分泌治疗的重大进展主要得益于新药的问世, 就总体而言, 内分泌治疗的好处主要见于ER 和(或) PR 阳性情况。

1 去势

乳腺癌内分泌治疗最初是手术先后切除卵巢、肾上腺及垂体。由于手术并发症和相关死亡率等原因以及随着三苯氧胺( TAM) 用于临床和新药的开发,这种手术为主的内分泌治疗,除卵巢切除外,已被放弃。卵巢切除: 手术切除卵巢好处在于可迅速改变绝经前患者的内分泌状态,降低内源性雌激素水平且为不可逆的。放射去势: 采用高能X线或60 钴γ线外放射(16～20)Gy/ (4～5) 次, 几周或几个月后卵巢功能完全抑制且不可逆。药物:主要是促性腺激素释放素(LH-RH) 类似物。1977 年明确LH-RH 化学结构后合成此类药物。LH-RH 类似物与L H-RH 受体有高度特异性亲和力,结合后使受体“脱敏”,从而发挥抑制作用。该类药物可以单用, 也可与其他内分泌治疗合用, 以避免雌激素减少后通过负反馈促使下丘脑L H-RH 分泌增多。该类药物去势特点是可逆的。

临床用药有: 戈舍瑞林( Go se relin) 、诺雷德(Zoladex)和亮丙瑞林。每4 周注射一次,一般连续注射4～6 次为一疗程。有些患者可连续给予数月。治疗初期,患者可有一过性症状加重、多汗、头痛、性欲低下、阴道干燥,少数有恶心、呕吐、皮痒、多毛和体重增加,妊娠和哺乳期患者禁用,有肿瘤压迫症状者慎用。

临床效果: 绝经前病人有效率36. 4 % , 类似卵巢切除;ER 阴性者有效率30 %、ER 阳性44 %、高分化癌50 % ,效应与年龄无关。由于L H-RH 类药物在治疗前列腺癌时与抗雄激素合用可以提高疗效, 有报道联合应用TAM 和Go se relin 可提高Go se relin 的活性。J o nat 等对318 例绝经前和围绝经期的晚期乳腺癌患者随机分为Go se relin 组或Go se relin +TAM 组, 结果联合用药在延迟病变进展上稍有优势( P =0. 03) ,但整体生存率无明显差异( P = 0. 25) 。其中115 例骨转移在推迟病变进展时间和生存率方面有显著差异。E2OR TC 10 881 试验对晚期绝经前患者进行观察, 联合用药(L H-RHa + TAM) 比单药(L H-RHa) 效果好( P = 0. 02) 。

上述三种去势方法各有其优点, L H-RH 类似物替代手术或放疗最终去势的地位还有待大的临床试验定论。去势疗法一般用于绝经前或围绝经期晚期转移性乳腺癌。但在受体阳性的早期乳腺癌, 无论淋巴结阳性与否, 卵巢去势也可提高长期生存率。EBC TO G[1 ]的随机对照研究表明, < 50 岁的绝经前早期乳腺癌去势治疗, 试验组与对照组的15 年生存率分别为52. 4 %和46. 1 % ( P = 0. 001) , 无病生存率分别为45. 0 %和39. 0 %( P = 0. 007) ,差异有显著性。另一项随机对照试验表明, 乳腺切除联合卵巢放疗去势(20Gy/ 5 天) 和加强地松龙(7. 5mg/ d , 持续5 年) 明显推迟了复发时间( P =0. 0003) 且生存期延长( P = 0. 005) 。Chri st ie 医院的经验也证明卵巢放射去势改变了某些病人的预后(见表1) 。

2 抗雌激素治疗

抗雌激素治疗是目前应用最广的参考治疗。代表药物主要是三苯乙烯类,包括TAM 、To remif en 、Nafo xidin 等,三药效果类似。由于TAM 副作用最小,约2 %不能耐受,而需中止治疗者不足1 % , 与To remif en 等无交叉耐药而作为临床参考用药。

2. 1 TAM 作用机制

TAM 的抗肿瘤机制与下述作用有关: (1) 与雌二醇竞争受体,形成TAM - 受体复合物以降低癌细胞活性,使肿瘤细胞停滞于G1 期, 减少S 期细胞的比例; (2) 抑制作为细胞内增殖因子信息传导通路中重要组成部分的蛋白激酶(p rot einkina se) ,并通过细胞内生物代谢旁路与ER 或PR 结合; (3)作用于生长因子,抑制肿瘤血管新生,诱发T GF-β,降低血清

T GF 水平, 前者不管受体状态如何, 均能抑制肿瘤细胞的生长,后者则有促进乳腺癌细胞增殖分裂作用; (4) 促进IL-2 的生成,提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。

2. 2 临床用法

一般主张(20～40) mg/ d , 增加剂量不提高疗效而副作用增加,服药5 年者优于2 年。1998 年L ancet 发表了早期乳腺癌协作组迄今最大随机研究结果, 患者总数达到3. 7 万人。结果证明术后辅助用TAM 5 年复发率相对减少42 % ,死亡率相对减少22 %。对疗效起决定作用的是原发癌对激素是否敏感。凡是敏感的人,无论什么年龄,无论有无淋巴结转移都可受益;化疗后加用TAM 也有好处; 与1995 年推荐方案不同的是, ER ( + )患者完成正规化疗后, 再序贯加用TAM 还能得到更大的益处。结果还表明TAM 的剂量与疗效关系不大, 服药5 年肯定优于2 年。Helen 等[2 ]研究也提示可手术的乳腺癌辅助用TAM 最好为5 年, 其对总生存率、复发率和死亡率有好处,但5 年后继续服用好处不明显。

2. 3 临床效果

对转移性乳腺癌总有效率30 %～35 % , 在ER 阳性者50 %; PgR 阳性者70 %; ER 和PR 均阳性可达80 %。作为辅助治疗还可改善ER 强阳性绝经前病人无瘤生存和淋巴结阳性的绝经后病人生存率, 以及使对侧乳腺癌发生率减少50 %。NSAB P B24和NSAB P P-1 试验结果提示原位导管癌放射治疗加TAM 辅助治疗, 对于减少同侧及对侧乳腺癌方面有好处, 同侧乳房非浸润性癌和浸润癌的发病率分别从5. 2 %降至3. 9 % ( P = 0. 03) 和4. 2 %降至2. 1 % ( P =0. 042) , 对侧乳房的两个发病率分别从1. 1 %降至0. 2 %( P = 0. 02) 和2. 3 %降至1. 8 %( P = 0. 02) [3 ]。

2. 4 TAM 主要副作用

子宫内膜病变: 由于TAM 抗雌激素作用同时具雌激素样作用, 因此绝经后病人用TAM 后可发生各种子宫内膜病变,据CO HEN 等报道[4 ]主要有:

(1) 子宫内膜息肉。最常见,发病率8 %～36 %明显高于未用TAM 人群(0～10 %) , 大多数病人无症状, 恶变率3 %左右。

(2) 子宫内膜增生, 发生率1. 3 %～20 % , 表现为子宫内

膜广泛增厚。

(3) 子宫内膜癌, 该组病人发生子宫内膜癌的危险增加(1. 3～7. 5) fold , 并且危险度随TAM 治疗时间及剂量累积增加而增加。此外, 子宫内膜异位、子宫平滑肌瘤及子宫腺肉瘤等亦有报道。

心血管疾病危险: 临床研究报道, 有冠心病的绝经后病人用雌或孕激素心血管意外增加, 但St even 等[5 ]对13 388例随机服用TAM 20mg/ d 或安慰剂研究结果表明有无心脏疾病, 服用TAM 未见到对心血管意外疾病有利或不利的影响增加。

骨质丢失增加: 在有骨转移的病人, 用药后病人有血钙增高和骨痛加重,但认为是有效的征兆。目前正在研究的新药有非固醇类抗雌激素, 如drolo x2if e n 和ralo xif e n 以及既直接又间接作用于类固醇受体的药, 即SERM (Select ive Ext radiol Recep to r Mo dula2t io n) 。TAM 也可认为是第一代的SERM 药。

3 抗芳香化酶制剂

首先是氨基导眠能(A G) , 但由于缺乏选择性, 要合用糖皮质激素,不如Fo rme st a ne 可选择性地竞争抑制芳香化酶而降低组织中的雌激素。最近新上市的三种药:Ana st rozole (瑞宁得) 、Femara (来曲唑) 和Exemestane , 这些药治疗指数相当。在Ⅲ期临床研究中与甲地孕酮或A G相比作用更强,选择性更好,且耐受性好[6 ]。瑞宁得作为绝经后病人一线药与TAM比较, 效果相当, 但血栓性静脉在发病率高于TAM。Exemestane (一种类固醇抗芳香化酶制剂) 作为三线应用时, 对非类固醇抗芳香化酶药失效后的有效率仍达35 %～42 %。

4 孕酮类

临床常用的孕激素主要有孕酮(MPA) 和甲地孕酮(美可治、MA) 。合成孕酮治疗乳腺癌机制复杂,目前了解不多,

一般认为主要是: ①通过负反馈抑制下丘脑促性腺激素释放, 从而抑制垂体L H 和FSH 释放使卵巢分泌下降, 同时,垂体释放AC TH 减少,致雄激素分泌降低。②抑制雌激素受体合成与干扰雌激素对靶细胞作用和加速雌激素在细胞内代谢。③诱导肝脏内γ2还原酶使雄激素降低。体外试验还表明合成孕酮对乳腺癌细胞有直接细胞毒作用。④与孕酮、睾丸酮和皮质激素受体结合降低血中雌激素水平。此外, 合成孕酮有保护骨髓干细胞及止痛作用,但机制不清楚。主要副作用有与剂量相关的凝血试验改变, 包括血小板吸附性增加,血小板及抗凝血酶原Ⅲ增高等;静脉血栓率5 %左右。水潴留致体重增加以及男性化等。临床效果: 大多数随机试验证明有效率稍优于TAM ,在晚期乳腺癌有效率35 %～45 % , ER 阳性者71 %; 阴性为9 % ,绝经时间愈长病人效果愈好; 绝经前病人中只是ER 强阳性者有效。因此临床一般只用于已去势或自然绝经病人。最初用TAM 治疗失败病人有效26 % ,相反孕酮治疗失败后用TAM 有效率只0～5 %。对转移部位效果依次为:软组织、骨、内脏。

5 临床用药选择

内分泌治疗主要适用于那些对激素敏感, 病变进展慢,特别是无内脏转移的乳腺癌病人, Bo nnet e r re [1 ]认为在各种情况下第一线药为TAM (有生殖能力病人可去势) , 对绝经或已去势病人第二线为抗芳香化酶制剂, 最好先用非类固醇类药, 而类固醇类抗芳香化酶药作为第三线药, 理由是后者在前者治疗失败后仍有效。反之其效果尚未得到证实。孕酮类药物作为第四线药, 不过对全身情况差、虚弱或食欲不振以及骨转移为主的病人,孕酮类也可作为第一线考虑。

参考文献(略)