辅助内分泌治疗常用药物及其使用策略

辅助内分泌治疗常用药物及其使用策略

一、他莫昔芬（TAM）

   他莫昔芬是目前临床上最常用的内分泌治疗药物，一般用法为每日10mg，每日2次，其主要作用机制是与雌激素竞争性结合胞浆内的雌激素受体，形成TAM-受体蛋白复合物，该复合物进行细胞核内抑制了癌细胞的DNA和mRNA的合成，进而使雌激素依赖性蛋白质的合成收到抑制。并最终抑制了乳腺癌细胞的增殖。

   而大量的临床试验结果分析表明，口服他莫昔芬（TAM）5年能显著提高患者的10年无病生存率和总生存率。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低15.2％与10.9％以及14.9％与5.6％，并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服他莫昔芬（TAM） 2年的疗效优于一年，5年由于2年。

   有关内分泌治疗与化疗联合使用是否辉增加疗效，一些国际临床试验对此已经有了明确的结论。Nsabpb-16与B-20试验表明，对淋巴结阳性和隐性、ER阳性患者，化疗甲TAM比单用他莫昔芬（TAM）能明显提高总生存率和无病生存率。最新研究也表明，化疗不但能延长绝经前病人的生存期，而且对绝经后乳腺癌亦有效。如果ER阳性，加服他莫昔芬（TAM）能进一步提高生存率。

   化疗与他莫昔芬（TAM）是序贯抑或同时给药为佳？根据研究结果表明，按危害比分析，与单用他莫昔芬（TAM）相比，序贯和同时治疗的相对提高率为44％与23％，预期无病生出率提高18％，绝对受益率为12％。序贯给药组的无病生存率在8年后显著高于同时给药组的病人，但是其总生存受益率尚不明了。

    一般认为，对于雌激素或孕激素受体阳性的患者，不论其年龄、月经状态、肿瘤大小、淋巴结有否转移，均应接受辅助内分泌治疗。

二、药物去势

   虽然一些临床试验提示，对绝经前激素受体阳性的高危复发病例，卵巢切除能提高生存率，但由于手术的副作用以及对患者心理的影响，故在国外，越来越多的患者选择使用药物性卵巢去势。常用的药物是黄体生成素释放激素类似物戈舍瑞林（商品名：诺雷得），相对于手术和化疗而言，其疗效好且毒性较低。

   大量的临床试验提示对绝经前或围绝经期病人，如果淋巴结阴性，ER阳性时，戈舍瑞林与加或不加化疗的疗效相似。

   关于戈舍瑞林辅助临床试验，已经有结果显示①对ER阳性患者，戈舍瑞林与CMF方案的疗效无病生存率相似；②戈舍瑞林加他莫昔芬（TAM）的疗效由于单用CMF方案；③CAF加戈舍瑞林加他莫昔芬（TAM）的疗效由于CAF加戈舍瑞林；④CAF与CAF加戈舍瑞林相比，趋势显示后者更有效，但无统计学差异。

三、芳香化酶抑制剂

   在绝经前妇女中，雌激素主要经卵巢的芳香化酶产生，此酶可以使雄激素转变为雌激素，这一过程受垂体的卵泡刺激素和黄体生成素的控制。在正常反馈环调控下，可由垂体分泌促性腺激素促进雌激素的分泌，以对抗雌激素的减少，因此，对绝经前妇女单独使用芳香化酶抑制剂不是一个可行的治疗选择。相反，对于绝经后妇女，其卵巢不再产生雌激素，雌激素主要来源于脂肪、肌肉和肝脏等外周组织。此过程不受垂体调控，雄激素经由周围的芳香化酶变成雌激素。由于没有反馈环对抗芳香化酶抑制剂产生的效果，故绝经后妇女服用芳香化酶抑制剂后可大大受益。

   芳香化酶的活性位点包括由一个含亚铁血红素的复合物，它是作用于类固醇合成雄激素并将其转化为雌激素的一系列过程的最后一步，在癌细胞中可以调控雌激素在细胞内水平。80％ER阳性的绝经后乳腺癌患者的肿瘤组织内由芳香化酶活性。

   第一代芳香化酶抑制剂的代表药物为氨鲁米特，因副反应大而且使用不方便而停用。第二代芳香化酶抑制剂的代表药物为福美司坦，由于疗效并不优于他莫昔芬（TAM）而停用。

第三代芳香化酶抑制剂来曲唑、阿那曲唑、依西美坦由于高度选择性的抑制芳香化酶，因此特异性强，而副作用明显降低，在临床上广泛使用。

（一）         阿那曲唑     

商品名：瑞宁得（产地：英国阿斯利康）

瑞婷（产地：重庆华邦）

在大型临床试验结果表明：在阿那曲唑与他莫昔芬（TAM）用于乳腺癌辅助治疗的疗效结果对比：阿那曲唑在无病生存率、复发时间和原发性对侧乳腺癌的发生都要优于他莫昔芬（TAM）。另外阿那曲唑组患子宫内膜癌和血管栓塞性疾病的发生率显著低于他莫昔芬（TAM）组。对于ER（+）PR（－）的乳腺癌病人，阿那曲唑与他莫昔芬（TAM）的风险比是1.48，相对危险降低52％，显示阿那曲唑对这种病人的疗效显著由于他莫昔芬（TAM），其原因可能是由于表皮生长因子受体如Her-2不同所致。在试验中还提示在序贯使用他莫昔芬（TAM）和阿那曲唑的疗效由于单用他莫昔芬（TAM）。

（二）           来曲唑

商品名：弗隆（产地：北京诺华）

芙瑞（产地：江苏恒瑞） 

     在一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5187例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服他莫昔芬（TAM）5年，随后分为两组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。结果显示，在两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为75例和132例，4年无病生存率分别为93％与87％。这一结果表明，在给予标准他莫昔芬（TAM）治疗5年后，再使用来曲唑5年能进一步提高疗效。

（三）           依西美坦

商品名：依斯坦（产地：海南通用）

阿诺新（产地：法玛西亚普强）

      依西美坦的结构与天然雄烯二酮相似，是一种不可逆的芳香化酶抑制剂。在新的临床试验结果表明与他莫昔芬（TAM）5年标准治疗相比，在他莫昔芬（TAM）治疗2～3年后改用依西美坦治疗可显著提高绝经后乳腺癌患者的无瘤生存率。副反应明显小于他莫昔芬（TAM）。目前多数医生对数据进行讨论后，可以考虑使用阿那曲唑替代他莫昔芬（TAM）作为辅助治疗。但是，现有的数据并没有说明现在服用他莫昔芬（TAM）的病人是否可改换成阿那曲唑。绝经前妇女不适合阿那曲唑治疗。芳香化酶抑制剂阿那曲唑可以用于对他莫昔芬（TAM）过敏或不能耐受的患者。43

总结：在2005年的NCCN乳腺癌辅助内分泌治疗中，指出：

1、   绝经前患者先用他莫昔芬（TAM）2～3年±卵巢抑制或去势，2～3年后如果患者绝经，可由两种选择：继续使用他莫昔芬（TAM）直至5年后再来用来曲唑5年。或改用依西美坦或阿那曲唑2～3年，共用内分泌治疗5年。如果未绝经，则完成5年他莫昔芬（TAM）治疗，如果仍未绝经，中止内分泌治疗，如果绝经，则再服用来曲唑5年。

2、 绝经后患者，有四种选择①阿那曲唑5年。②他莫昔芬（TAM）2～3年后改成依西美坦或阿那曲唑治疗3～2年，共治疗5年③他莫昔芬（TAM）4.5～6年后改用来曲唑5年④如果患者有使用阿那曲唑的禁忌症或拒绝使用阿那曲唑可以使用他莫昔芬（TAM）5年。